病理學/血栓形成

局部血液循環功能障礙 - 充血和淤血 - 出血 - 血栓形成 - 栓塞 - 梗死 - 水腫
在活體的心臟和血管內血液發生凝固或血液中某些有形成分凝集形成固體質塊的過程，稱為血栓形成(thromhosis)。所形成的固體質塊稱為血栓(thrombus)。

血栓形成的條件和機制

血栓形成是血液在流動狀態由於血小板的活化和凝血因子被激活致血液發生凝固。血栓形成的條件包括：心血管內皮細胞的損傷、血流狀態的異常以及血液疑固性增加。

心血管內皮細胞的損傷

心血管內膜的內皮細胞具有抗凝和促疑兩種功能特性，在生理情況下，以抗凝作用為主，從而使心血管內血液保持液體狀態。
內皮細胞的抗凝作用機制如下：

• 屏障作用 完整的內皮細胞把血液中的血小板、凝血因子和有高度促凝作用的內皮下細胞外基質分隔開。
• 抗血小板黏集作用 內皮細胞能夠合成前列環素(prostacyclin, PGI₂)和一氧化氮(nitric oxide, NO)，這些物質具有抑制血小板黏集作用；也能分泌二磷酸腺苷酶(ADP酶），降解ADP和抑制血小板凝集。
• 合成抗凝血酶或凝血因子
  • 合成血栓調節蛋白(thrombomodulin),能與血液中凝血酶結合後激活抗凝血因子蛋白C,後者與內皮細胞合成的蛋白S協同作用，滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ；
  • 合成膜相關肝素樣分子，該分子能與抗凝血酶Ⅲ結合，滅活凝血酶、凝血因子Ⅴ、Ⅳ等；
  • 合成蛋白S,協同滅活凝血因子。
• 促進纖維蛋白溶解作用 合成組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(tissue type plasminogen aclivator, t-PA), 促使纖維蛋白溶解，以清除沉着於內皮細胞表面的纖維蛋白。

然而，內皮細胞也可通過以下機制促進血液凝固：

• 激活外源性凝血過程 內皮細胞損傷時釋出組織因子，激活外源性的凝血過程。
• 輔助血小板黏附 內皮損傷時釋放出vWF, 介導血小板與內皮下膠原的黏附。
• 抑制纖維蛋白溶解 內皮細胞分泌纖維蛋白溶酶原活化因子的抑制因子(inhibitors of plasminogen activator, PAIs)，抑制纖維蛋白溶解。

在正常情況下，完整的內皮細胞主要起抑制血小板黏附和抗凝血作用，但在內皮損傷或被激活時，則引起局部凝血。
心血管內膜的損傷，是血栓形成的最重要和最常見的原因。 內皮細胞損傷後，暴露出內皮下的膠原，激活血小板和凝血因子Ⅶ啟動了內源性凝血過程。與此同時損傷的內皮細胞釋放組織因子，激活凝血因子Ⅶ，啟動外源性凝血過程。在啟動凝血過程中，血小板的活化極為重要，主要表現為以下三種連續的反應：

• 黏附反應(adhesion) 血小板黏附於內皮下膠原的過程需要vW因子的參與，該因子將血小板表面的整合素(integrin)、糖蛋白Ib與膠原纖維連接起來，介導血小板的黏附過程。此外，血小板也可直接通過膠原受體與膠原結合。
• 釋放反應(release reaction) 黏附後，血小板被激活，釋放含纖維蛋白原、纖維連接蛋白(fibroneclin)、V因子、vW因子、血小板第Ⅳ因子、血小板源性生長因子和轉化生長因子等的α顆粒和含ADP、ATP、Ca²⁺、組胺、5-羥色胺、腎上腺素等的σ顆粒，以及顆粒內的物質，其中Ca²⁺參與血液凝固的連鎖反應過程，而ADP是血小板與血小板間黏集的強有力介質。
• 黏集反應(aggregation) 在Ca²⁺、ADP和血小板產生的血栓素A2(thromboxane A₂, TXA₂) 的作用下，血流中血小板不斷地黏集，同時又不斷地釋放ADP和血栓素A₂，使更多的血小板彼此黏集成血小板黏集堆。血小板黏集堆在形成初始階段是可逆的，隨着外源性凝血過程激活，凝血酶產生並與血小板表面的受體結合，使血小板黏集堆進一步增大、收縮，變為不可逆性血小板融合團塊，凝血酶將纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，將血小板緊緊地交織在一起，成為血栓形成的起始點。凝血酶是血栓形成的核心成分，因此也成為臨床治療血栓的靶點。

心血管內膜損傷導致血栓形成，多見於風濕性和感染性心內膜炎、心肌梗死區的心內膜、嚴重動脈粥樣硬化斑塊潰瘍、創傷性或炎症性的動、靜脈損傷部位等。缺氧、休克、敗血症和細菌內毒素等可引起全身廣泛的內皮損傷，激活凝血過程，造成彌散性血管內疑血，在全身微循環內形成血栓。

血流狀態的異常

血流狀態異常主要指出現血流減慢和血流產生璇渦等改變，有利於血栓的形成。正常血流中，紅細胞和白細胞在血流的中軸（軸流），其外是血小板，最外是一層血漿（邊流）。血漿將血液的有形成分與血管壁隔開，阻止血小板與內膜接觸和激活。當血流減慢或產生波渦時，血小板可進入邊流，增加與內膜的接觸機會和黏附內膜的可能性。在血流減慢和產生波渦時，被激活的凝血因子和凝血酶在局部易達到凝血所需的濃度。用光學顯微鏡觀察時，難以察覺到血流緩慢時內膜的變化，但電子顯微鏡下，可發現內皮細胞胞質出現空泡甚至溶解，內皮下的膠原被暴露。
靜脈比動脈發生血栓多4倍，而下肢深靜脈和盆腔靜脈血栓常發生於心力衰竭、久病和術後臥床患者，也可伴發於大隱靜脈曲張的靜脈內。
靜脈血栓多見的原因是：

• 靜脈內靜脈瓣膜處的血流不但緩慢，而且出現漩渦，因而靜脈血栓形成常以瓣膜處為起始點；
• 靜脈血流有時出現短暫的停滯；
• 靜脈壁較薄，容易受壓；
• 血流通過毛細血管到達靜脈後，血液的黏性有所增加。

雖然心臟和動脈內的血流快，不易形成血栓，但在二尖瓣狹窄時的左心房、動脈瘤內或血管分支處血流緩慢及出現渦流時，則易並發血栓形成。

血液凝固性增加

血液凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子增多，或纖維蛋白溶解系統活性降低，導致血液的高凝狀態(blood hypercoagulabilily)。此狀態可見於原發性（遺傳性）和繼發性（獲得性）疾病。

遺傳性高凝狀態

最常見為第Ⅴ因子基因突變。患有復發性深靜脈血栓形成的患者中，出現第Ⅴ因子基因突變率高達60%。突變的第Ⅴ因子基因編碼蛋白能抵抗激活的蛋白C對它的降解，蛋白C失去抗凝作用，第Ⅴ因子容易處於激活狀態，因此造成血液高凝狀態。遺傳性高凝血狀態還與抗凝血酶Ⅲ、蛋白C或蛋白S的先天性缺乏有關。

獲得性高凝狀態

廣泛轉移的晚期惡性腫瘤，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌等，由於癌細胞釋放出促疑因子，如組織因子等，致出現多發性、反覆發作的血栓性遊走性脈管炎(migratory phlebitis)或非細菌性血栓性內膜炎。黏液癌細胞釋出的黏液含半胱氨酸蛋白酶，能直接激活Ⅹ因子，患者血漿凝血因子如Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ因子和纖維蛋白原也常升高，血液常處於高凝狀態。出現DIC時，血液凝固性的增高是由於一系列因素所誘發的凝血因子激活和組織因子的釋放所致。在嚴重創傷、大面積燒傷、大手術後或產後導致大失血時，血液濃縮，血中纖維蛋白原、凝血酶原及其他凝血因子(Ⅻ、Ⅶ) 的含量增多，以及血中補充大量幼稚的血小板，其黏性增加，易於發生黏集而形成血栓。此外，血小板增多以及黏性增加也可見於妊娠期高血壓、高脂血症、冠狀動脈粥樣硬化、吸煙和肥胖症等。
必須強調，上述血栓形成的條件往往是同時存在的。雖然心血管內膜損傷是血栓形成的最重要和最常見的原因，但在不同的狀態下，血流緩慢及血液凝固性的增高也可能是重要的因素。

血栓形成的過程及血栓的形態

形成過程

在血栓形成的過程中，首先是血小板黏附於內膜損傷後裸露的膠原表面，被膠原激活後發生腫脹變形，隨後釋出血小板顆粒，再從顆粒中釋放出ADP、血栓素A₂、5-HT及血小板第Ⅳ因子等物質，使血流中的血小板不斷地在局部黏附，形成可逆的血小板小堆。隨着內源及外源性凝血途徑啟動，變為不可逆的血小板血栓，成為血栓的起始點。
血小板血栓在鏡下呈無結構的淡紅色，其間可見少量纖維蛋白。電鏡下見血小板的輪廓，但顆粒消失。由於不斷生成的凝血酶、ADP和血栓素A₂的協同作用，使血流中的血小板不斷激活和黏附於血小板血栓上，致其不斷增大。由於血小板血栓的阻礙，血流在其下游形成漩渦，形成新的血小板小堆。如此反覆進行，血小板黏附形成不規則梁索狀或珊瑚狀突起，稱為血小板小梁。在血小板小梁間則由有大量紅細胞的纖維蛋白網填充。
血栓形成後的發展、形態和組成以及血栓的大小，取決於血栓發生的部位和局部血流狀態。

類型和形態

1白色血栓：常位於血流較快的心腔，心瓣膜和動脈內膜，是靜脈血栓的起始部，構成靜脈延續性血栓的頭部。肉眼觀察，白色血栓呈灰白色小結節，表面粗糙。