生物化學與分子生物學/磷脂代謝

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脂質代謝 - 脂質的構成、功能及分析 - 脂質的消化與吸收 - 甘油三酯代謝 - 磷脂代謝 - 膽固醇代謝 - 血漿脂蛋白及其代謝

磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中間產物[編輯]

甘油磷脂合成的原料來自糖、脂和胺基酸代謝[編輯]

人體各組織細胞內質網均含有甘油磷脂合成酶系,以肝、腎及腸等活性最高。甘油磷脂合成的基本原料包括甘油、脂肪酸、磷酸鹽、膽鹼(choline) 、絲氨酸(serine) 、肌醇(inositol)等。甘油和脂肪酸主要由葡萄糖轉化而來,甘油2位的多不飽和脂肪酸為必需脂肪酸(essential fatty acid), 只能從食物(植物油)攝取。膽鹼可由食物供給,亦可由絲氨酸及甲硫氨酸合成。絲氨酸是合成磷脂醯絲氨酸的原料,脫羧後生成乙醇胺又是合成磷脂醯乙醇胺的原料。乙醇胺從S-腺苷甲硫氨酸獲得3個甲基生成膽鹼。甘油磷脂合成還需 ATP、CTP。ATP 供能,CTP 參與乙醇胺、膽鹼、甘油二酯活化,形成 CDP-乙醇胺、CDP-膽鹼、CDP-甘油二酯等活化中間物。

甘油磷脂合成有兩條途徑[編輯]

  • 磷脂醯膽鹼和磷脂醯乙醇胺通過甘油二酯途徑合成

甘油二酯是該途徑的重要中間物,膽鹼(choline)和乙醇胺(ethanolamine)被活化成CDP-膽鹼(CDP-choline)和CDP-乙醇胺(CDP-ethanolamine)後,分別與甘油二酯縮合,生成磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine, PC)和磷脂醯乙醇胺 (phosphatidylethanolamine, PE)。這兩類磷脂占組織及血液磷脂75%以上。
PC 是真核生物細胞膜含量最豐富的磷脂,在細胞增殖和分化過程中具有重要作用,對維持正常細胞周期具有重要意義。一些疾病如癌(cancer)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease)和腦卒中(stroke)等的發生與PC代謝異常密切相關。國內外科學家們正在努力探討PC代謝在細胞增殖、分化和細胞周期中,在如癌、阿爾茨海默病和腦卒中等疾病發生中的作用及其機制。一旦取得突破,將為相關疾病的預防、診斷和治療提供新靶點。
儘管PC也可由S-腺苷甲硫氨酸提供甲基,使PE甲基化生成,但這種方式合成量僅占人PC合成總量10%~15%。哺乳動物細胞PC 的合成主要通過甘油二酯途徑完成。該途徑中,膽鹼需先活化成CDP-膽鹼,所以也被稱為CDP-膽鹼途徑(CDP-choline pathway), CTP: 磷酸膽鹼胞苷轉移酶(CTP: phosphocholine cytidylyltransferase, CCT)是關鍵酶,它催化磷酸膽鹼(phosphocholine)與CTP 縮合成 CDP-膽鹼。後者向甘油二酯提供磷酸膽鹼,合成PC。
人CCT有α和β兩種亞型,分別由PCYTlαPCYTlβ編碼。CCTβ又有β1和β2兩種剪接變異體。CCTα、β1和β2分別由367、330和372個胺基酸殘基組成,含4個結構域,胺基酸殘基73~323是高度同源序列,β剪接變異體之間的差異僅在323位胺基酸殘基之後的C末端。胺基酸殘基1~72為N-端結構域,CCTα在該結構域中含有一個核靶向作用區。胺基酸殘基73~235為催化結構域,其中HXGH和RTEGISTS兩個CTP結合模體(motif)是胞苷轉移酶家族的特徵序列,能與CTP結合;兩個CTP結合基序之間的賴氨酸殘基高度保守,能結合磷酸膽鹼。胺基酸殘基236~299稱為 膜結合結構域(membrane-binding domain)或結構域M(domain M) , 為雙性α-螺旋(amphipathic α helix)結構區,能與中性脂質和陰離子脂質結合。C末端是磷酸化結構域(phosphorylation domain),也稱結構域P(domain P),含多個絲氨酸殘基,能夠被磷酸化。
CCT活性通過游離形式與膜結合形式之間的轉換進行調節。游離形式 CCT無活性,當其與膜(包括內質網膜和核膜)結合後,轉變為有活性。CCT通過膜結合結構域感應膜雙分子層的彎曲彈性張力(curvature elastic stress), 使游離酶蛋白與膜結合或使膜結合酶蛋白解離,從而調節酶活性。PC含量是膜雙分子層彎曲彈性張力的主要決定因素之一,PC缺乏的膜,能促進CCT與其結合,使CCT轉變為活性形式,促進PC合成。CCT活性還受轉錄水平調節。CCTα活性的調節主要與細胞增殖、分化和細胞周期有關。
磷脂醯絲氨酸也可由磷脂醯乙醇胺羧化或乙醇胺與絲氨酸交換生成。

  • 肌醇磷脂、絲氨酸磷脂及心磷脂通過CDP-甘油二酯途徑合成

肌醇、絲氨酸無需活化,CDP-甘油二酯是該途徑重要中間物,與絲氨酸、肌醇或磷脂醯甘油縮合,生成肌醇磷脂(phosphatidyl inositol)、絲氨酸磷脂(phosphatidyl serine)及心磷脂(cardiolipin)。
甘油磷脂合成在內質網膜外側面進行。細胞質存在一類促進磷脂在細胞內膜之間交換的蛋白質,稱磷脂交換蛋白(phospholipid exchange protein), 催化不同種類磷脂在膜之間交換,使新合成的磷脂轉移至不同細胞器膜上,更新膜磷脂。例如在內質網合成的心磷脂可通過這種方式轉至線粒體內膜,構成線粒體內膜特徵性磷脂。
Ⅱ型肺泡上皮細胞可合成由2分子軟脂酸構成的特殊磷脂醯膽鹼,生成的二軟脂醯膽鹼是較強乳化劑,能降低肺泡表面張力,有利於肺泡伸張。新生兒肺泡上皮細胞合成二軟脂醯膽鹼障礙,會引起肺不張。

甘油磷脂由磷脂酶催化降解[編輯]

生物體內存在多種降解甘油磷脂的磷脂酶(phospholipase) , 包括磷脂酶A1、A2、B1、B2、C及 D,它們分別作用於甘油磷脂分子中不同的酯鍵,降解甘油磷脂。
溶血磷脂1具較強表面活性,能使紅細胞膜或其他細胞膜破壞引起溶血或細胞壞死。溶血磷脂還可進一步水解,如溶血磷脂1在溶血磷脂酶1(即磷脂酶 B1)作用下,水解與甘油1位—OH縮合的酯鍵,生成不含脂肪酸的甘油磷酸膽鹼,溶血磷脂就失去對細胞膜結構的溶解作用。

鞘磷脂是神經鞘磷脂合成的重要中間產物[編輯]

神經鞘磷脂(sphingomyelin) 是人體含量最多的鞘磷脂,由鞘氨醇、脂肪酸及磷酸膽鹼構成。人體各組織細胞內質網均存在合成鞘氨醇酶系,以腦組織活性最高。合成鞘氨醇的基本原料是軟脂醯CoA、絲氨酸和膽鹼,還需磷酸吡哆醛、NADPH 及 FAD 等輔酶參加。在磷酸吡哆醛參與下,由內質網3-酮基二氫鞘氨醇合成酶催化,軟脂醯 CoA 與 L-絲氨酸縮合併脫羧生成 3-酮基二氫鞘氨醇(3-ketodi-hydrosphingosine) , 再由 NADPH 供氫、還原酶催化,加氫生成二氫鞘氨醇,然後在脫氫酶催化下,脫氫生成鞘氨醇。
在脂醯轉移酶催化下,鞘氨醇的氨基與脂醯CoA進行醯胺縮合,生成N-脂醯鞘氨醇,最後由CDP-膽鹼提供磷酸膽鹼生成神經鞘磷脂。

神經鞘磷脂由神經鞘磷脂酶催化降解[編輯]

神經鞘磷脂酶 (sphingomyelinase) 存在於腦、肝、脾、腎等組織細胞溶酶體,屬磷脂酶 C 類,能使磷酸酯鍵水解,產生磷酸膽鹼及N-脂醯鞘氨醇。如先天性缺乏此酶,則鞘磷脂不能降解,在細胞內積存,引起肝脾大及痴呆等鞘磷脂沉積病狀。