BACE1 简介

BACE1 是 type 1 transmembrane protein，与 BACE1 的 homolog-BACE2 同属 aspartic protease 家族
BACE1 与 BACE2 的氨基酸序列相似度达 64%，但 active site 高度相似，在药物设计上常有选择性问题
- BACE1 分布在脑与胰脏，BACE2 多分布在周边组织，其中肾脏表现量最高

阿兹海默氏症

Aβ 的前身是 Aβ precursor protein （简称 APP），APP 的结构上有 Aβ domain，APP 主要存在于突触中，其功能目前仍不清楚，可能与神经可塑性有关。在人体中，Aβ 的代谢有两种途径：Non-amyloidogenic 与 amyloidogenic pathway。正常情况下，多数 APP 会经由 Non-amyloidogenic pathway 代谢，先被 α-secretase 作用在 Aβ domain 中间，产生 APPs-α 与 C83，再经由 γ-secretase 切成 p3 和 C59；然而在 amyloidogenic pathway，APP 主要被 BACE1 切成 APPs-β 和 C99，再由 γ-secretase 切出会导致阿兹海默氏症的 Aβ。由于 γ-secretase 的专一性不高，会产生不同氨基酸长度的 Aβ，其中氨基酸长度 40 的 Aβ（又称为 Aβ40）在阿兹海默氏症患者的比例最高，而 Aβ42 的毒性最大。

在正常情况下，人体产生的 Aβ 会被 astrocyte, microglia 与 macrophage 清除，平均半衰期约为 9 小时，但在阿兹海默氏症中，可能这三种细胞对 Aβ 的清除率下降，亦或 BACE1 的表现量或活性大增，导致 Aβ 聚积在大脑里，这些 Aβ 会聚集成纤维，然后这些纤维再凝聚成 plaque，plaque 会诱导 tau 蛋白凝聚，凝聚在一起的 tau 会从损坏的神经细胞释放出去并被正常的神经细胞吸收，然后导致 tau 损坏，最终使神经细胞死亡。Aβ 也会跟很多神经受体结合，影响正常的神经细胞。

BACE1 抑制剂

到目前为止（2021年），总共有五个药物进入到第三期人体试验，但很不幸地没有一个三期试验成功，即目前没有一个 BACE1 抑制剂被 FDA 核准

化合物 6, 7, 8 与 10 因为在临床上看不出显著疗效，或是疗效没到预期的 end point，尽管这四个药物在细胞、动物，甚至人体试验上都能观察到 Aβ 明显下降
化合物 2, 5, 与 9 都因为在试验中发现肝毒性而终止（化合物 2 失败原因是从实验结果推论，Roche 并无官方说明）
化合物 1 因为有视网膜毒性而终止
化合物 3 因为会造成 QT 延长而终止
化合物 4 因为会对认知功能造成严重影响而终止

BACE1 抑制剂之药物设计

BACE1 抑制剂之发展挑战

疗效不佳

大部分 BACE1 临床失败都是因为疗效不如预期，尽管在细胞、动物与人体实验上都发现 Aβ 和 plaque 明显下降，以下是可能的原因：

阿兹海默氏症的病理机转仍未完全了解，可能前面所述的病理机转只是其中一个环节，并非真正的原因，所以抑制 BACE1 只是治标不治本
临床试验收案的受试者都是偏晚期的阿兹海默氏症，他们神经受损的程度已经到不可逆转的地步，即便吃药也无法逆转，而且 BACE1 抑制剂是要降低 Aβ 的产生，这些患者可能在症状出现之前数时间就有 Aβ 累积，直到症状出现时使用 BACE1 抑制剂已经没什么太大的帮助

认知功能

大部分 BACE1 抑制剂都对认知功能有负面影响，但只有一个药物是因为这个原因而试验终止，会造成此影响的原因仍未知，目前主流的解释有：

BACE1 的受质不只有 APP，BACE1 有很多种受质，在脑里各扮演不同的功能与角色，像是 NRG1, SEZ6 和 CHL1 等等，可能是因为抑制 BACE1 而影响到其他受质参与的功能，进而影响 cognitive
药物抑制 BACE2，因为 BACE2 的功能仍不明了，很多药厂在早期开发药物时不会特别注意药物选择性问题，使很多药物对 BACE1 和 BACE2 都有抑制效果，或许 BACE2 在大脑里也有不可呼略的功能

肝毒性

可能是因为在人体中代谢出有毒的代谢物，但目前（2021 年）没有文献鉴定是哪个代谢物造成肝毒性

心脏毒性

因为药物抑制 hERG 离子通道，导致 QT 延长

眼睛毒性

因为药物抑制 Cathepsin（简称 CatD），CatD 与 BACE1 同属一个家族（aspartic protease），两者在氨基酸序列上有 29% 相同 46% 相似
CatD 主要存在于 lysosome，负责分解不要的蛋白质

脑穿透性

药物要进入大脑里发挥药效前要先经过血脑障壁（BBB），BBB 上面有很多 P-gp 会避免外来物质或有毒物质进入大脑，而这些药物也会是 P-gp 的目标，让药物难以进入脑里发挥效果

药物化学/阿兹海默氏症/BACE1 抑制剂