感覺系統/感覺神經輔助器
视网膜植入
[编辑]二十世纪后期以来，用人工义眼还原盲人视力一直是全世界许多研究团队和私人企业的目标。与耳蜗植入相似，它的关键概念是用电脉冲刺激视觉神经系统，绕过人类视网膜上受损或者退化的光感受器。这个章节我们将会描述视网膜植入的基本功能，以及目前研究开发出的不同方法。两种最常用的视网膜植入方法是“上视网膜(epiretinal)”和“下视网膜(subretinal)”植入，对应义眼分别位于视网膜上部或下部。我们不会提及用任何非视网膜相关方法来恢复视力，例如BrainPort Vision System旨在从视觉输入刺激舌头，视神经周边的袖带电极，或初级视觉皮层中的刺激植入。
视网膜结构和功能
[编辑]下图描绘了人类视网膜的神经结构概括。其中，我们可以区分三层细胞。第一层离晶状体最远，由光感受器（视杆细胞(rod)和视锥细胞(cone)）组成，用于将入射光线转换为电信号，然后进一步传播到由双极细胞组成的中间层。这些双极细胞(bipolar cell)连接着光感受器以及不同细胞，例如水平细胞(horizontal cell)和无长突细胞(amacrine cell)，传递电信号给视网膜神经节细胞(RGC)。关于双极细胞功能的详细描述，特别是将其分为开型(ON)和关型(OFF)双极细胞，请参考视觉系统的章节。最上层由视网膜神经节细胞组成，收集来自水平细胞的电脉冲，并通过视神经传递到丘脑。从那里，信号会传播到初级视觉皮层。关于人类视网膜内的信号处理，有一些关键方面值得一提。首先，当双极细胞以及水平和无长突细胞产生梯度电位，视网膜神经节细胞会产生动作电位。然后，视网膜中每种细胞的密度并不是均匀的。当中央凹区域中，视杆细胞和视锥细胞密度很高，而通过中间层连接着视网膜神经节细胞的光感受器很少时，更低密度的光感受器会在视网膜外围区域，并且许多光感受器连接着单个视网膜神经节细胞。后者也对视网膜神经节细胞的感受野有着直接影响，它趋向于向视网膜外部区域快速增加，因为光感受器密度更低以及连接到同一个视网膜神经节细胞的光感受器数量增加。
植入应用案例：视网膜退化疾病
[编辑]上面提到过，视网膜是一个位于眼睛后部的光感组织，由包括多种细胞类型的不同层组成。视网膜主要参与神经视觉处理，信号从光感受器产生并通过神经节细胞轴突到达大脑。当这个分层组织退化，就可能会发生永久性视觉损失[1]。这常常由视网膜退化疾病造成，例如老年性黄斑部退化(AMD)和视网膜色素变性(RP)是两个逐步导致永久视觉障碍和丧失的最普遍情况。目前，这两种视网膜疾病无法治愈，并且鉴于现代疗法只能减缓疾病恶化，需要能恢复病人视力的策略。其中一种目前研究的方法是视网膜义体技术，用刺激有活力的视网膜组织来恢复视力。下文将会描述这一技术[2]。
老年性黄斑部退化(Age-Related Macular Degeneration, AMD)
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正如其名字所表示的，黄斑部退化是一种主要发作于老年个体的视网膜退化疾病。老年性黄斑部退化围绕黄斑中的视锥光感受器逐步退化，导致视野中央视觉模糊。这可能会发展为视野中央视觉完全丧失，即盲点。尽管老年性黄斑部退化可能影响单眼或双眼，它很少导致完全的失明，因为病人的外围视觉仍然完好。老年性黄斑部退化有两种主要类型：干性和湿性。干性老年性黄斑部退化占病例的大部分，表现为被称作玻璃疣(drusen)的小型黄色沉积物，发生于视网膜色素上皮和脉络膜之间的黄斑部。这种老年性黄斑部退化的进程一开始缓慢且症状很少，仅在发生视网膜萎缩时加剧。湿性老年性黄斑部退化表现为脉络膜新生血管，血管异常生长容易破裂，并导致血液和蛋白渗漏，疤痕最终导致视锥细胞永久损伤，以及因此丧失视力。湿性老年性黄斑部退化的发病进程和视力丧失比干性快很多[3]。
视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa, RP)
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视网膜色素变性是一种遗传性眼部退化疾病，涉及杆状感光细胞，且在年轻个体中发病较早。在这个疾病中，视杆细胞逐步退化并最终导致外围视野和夜间视力丧失。这种视力丧失首先由外部发生，然后逐渐向内，造成病人的“隧道视野”。视力障碍对称发生，双眼在相似时间范围内受到影响。跟老年性黄斑部退化不同，这种眼部疾病可以扩展到外围，并通过锥状感光细胞退化开始影响视野中央。这会使个人视力持续损失，最终导致完全失明，尽管这很少见。视网膜色素变性是基因遗传，并且有多种基因变异可以导致视网膜色素变性的表现型，产生多种遗传模式。但是，当遗传模式为常染色体显性，大部分病例与视紫红质(rhodopsin)基因变异有关。这种变异破坏了视杆蛋白的功能，一种光传导过程中的重要蛋白。视网膜色素变性目前无法治愈[2]。不过，2008年Shigeru Sato和他的同事发现一种细胞外基质状视网膜蛋白Pikachurin，由于它涉及感光细胞和双极细胞之间的作用，可以成为潜在疾病疗法[4]。
用于视网膜刺激的微电极阵列(Microelectrode Array, MEA)
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正如上文所述，黄斑部退化和视网膜色素变性造成的逐步视觉障碍是无法治愈的。但是，在两种疾病中，尽管大量感光细胞损失，发病多年后仍然有显著数量的内部视网膜神经存活。这提供了一个的机会来通过电极人工刺激剩余仍然功能正常的视网膜细胞，为病人恢复视觉信息。微电极阵列用电极细胞外刺激视网膜，通过紧密排列来产生有阵列和生理盐水环境的电化学界面。电流注入阵列-视网膜界面，并且最终驱动神经元细胞膜的去极化，产生动作电势。这刺激可以是阴极或阳极。阴极刺激中，负电荷出现在细胞膜外，从而驱动细胞内的正电荷，导致去极化梯度在离电极最近处最强。阳极刺激中，超极化发生在最靠近电极的区域，而去极化发生在较远处。所以，阴极刺激通常看起来更有效，因为它需要注入的电流低得多。刺激的相位不是仅有的因素以影响刺激效率。多种波形，例如单相和双相，在视网膜神经元刺激的安全性上至关重要。比如，在猴子中，发现只有阳极的单相电流会破坏之前存活的细胞。因此，视网膜刺激的植入物将会运用电平衡的双相波形。这种波形利用阴极刺激和阳极放电，因此能平衡细胞膜周围的电荷。用这种刺激能力，视网膜义体可以植入于视网膜后面，即为下视网膜植入。这使得电极紧靠损伤的光感受器和功能正常的双极细胞，也就是这里真正的刺激目标。如果刺激电极穿透包含视网膜血液供给的脉络膜，植入物有时就被称为“脉络膜上(suprachoroidal)”植入。或者植入物可能会被放在视网膜上，紧靠神经节细胞层，用于刺激视网膜神经节细胞，即上视网膜植入。两种途径现在正被几个研究团队探究，它们都有明显的优点和缺点。在我们分别详细地探讨它们之前，先描述几个在两种情况下都要考虑的关键问题[2]。
挑战
[编辑]电极技术挑战
[编辑]一个很大的视网膜植入问题来自于人类视网膜中极高的神经细胞密度。人类视网膜中有大约1.25亿光感受器（视杆细胞和视锥细胞）以及1500万神经节细胞，对比人类耳蜗中只有大约15000毛细胞[5] [6]。在视力敏锐度最高的中央凹，多达150000视锥细胞处于一平方毫米内。虽然视网膜神经节细胞总数比光感受器少很多，它们在中央凹区域的密度跟视锥细胞的密度差不多，给在足够高的分辨率下用人造电极处理神经细胞造成一个巨大挑战。几乎所有目前的视网膜植入科学实验，都用微电极阵列(micro-electrode array, MEA)刺激视网膜细胞。高分辨率微电极阵列达到大约50微米的电极间距，产生每平方毫米400电极的密度。因此，以传统电极技术，在中央凹区域内电极与光感受器或视网膜神经节细胞之间分别一对一关联是不可能的。但是，两种光感受器和视网膜神经节细胞的空间密度向视网膜外部区域快速下降，使得电极与外围神经细胞之间的一对一刺激更可行[7]。另一个挑战是在安全范围内操作电极。施加高于0.1 mC/cm²的电极密度可能会损害神经组织[7]。一般来说，一个细胞越远离刺激电极，刺激这个细胞所需的电流幅度越大。此外，刺激阈值越低，电极可能设计得越小，放在微电极阵列上的电极越紧凑，从而加强空间刺激分辨率。刺激阈值被定义为，在至少50%的刺激脉冲中，引发神经反应所需的最小刺激强度。因此，一个设计视网膜植入的主要目标是用尽可能低的刺激电流，同时仍然保证对目标细胞的可靠刺激（即在视网膜神经节细胞的例子中产生动作电势）。这可以通过两种方式达到，要么把电极放得尽量接近目标细胞区域，以对施加的电场脉冲产生最敏感的反应，要么让细胞突起（即树突与/或轴突）长在电极上，使得即使细胞体在很远的地方，也可以用很低的电流刺激细胞。此外，固定在视网膜的植入会自动跟随眼球运动。尽管有一些明显的好处，这也意味着任何植入的连接——用于调整参数，读出数据，或者给刺激提供外部能源——需要一根随着植入物运动的电缆。当我们大约每秒动眼睛三次，这电缆和涉及的连接暴露在严重的机械应力下。对于一个需要一生没有外部干预仍然运作的设备，这对所包含的材料和技术提出了严峻挑战。
生物相容性挑战
[编辑]除了电问题，一个视网膜植入的关键挑战是它会接触生物组织。当一个外来物体，例如植入物，接触生理物质，会触发免疫反应。这反应一般是发炎或者隔离该物，经常会导致相关组织的疤痕。这是个问题，特别是对于视网膜植入，因为义体必须穿过组织插到合适的位置。如果所用的材料太尖锐或者没有小心放置，对组织的伤害会进一步加剧免疫反应。另外，这些反应可能导致电信号随时间丢失，因为免疫反应会随时间“封锁”刺激区域，使其难以持久植入。此外，一种上视网膜植入物Argus II，在病人体内3年后仍然运作，说明它已经能够规避生物相容性问题。这个植入物由硅胶制成，一种有良好长期生物相容性的材料，但很僵硬，并不能轻易通过设备加工。其他材料，比如聚酰亚胺和金，已被研究于视网膜植入功能性和生物相容性。聚酰亚胺是一种有用于将来植入前景的聚合物，因为在短期研究中，用这种材料制成的植入物已经能在人眼上运作。由于它的高生物相容性，灵活性和低成本，这样的材料很有优势。微电极列阵需要不同基质以发挥最大的功能，而随着技术进步制造出更复杂的微电极列阵，用于视网膜植入的合适材料优化也正在进行中[8] [9]。
下视网膜植入
[编辑]正如名字所述，下视网膜植入物是位于视网膜后面的视觉义体。因此，植入物离受损光感受器最近，旨在绕过视杆细胞和视锥细胞并在下一个视网膜神经层刺激双极细胞。这个方法的主要优势是，光感受器和双极细胞之间需要被植入物模拟的视觉信号处理相对较少。也就是说，比如摄像机拍摄之类的原始视觉信息可以被直接地，或者仅需相对基本的信号处理，传递到微电极阵列来刺激双极细胞，从信号处理的角度来说过程相当简单。但是，这个方法也有一些严重的缺点。人类视网膜中光感受器的高空间分辨率，使得微电极阵列需要足够高的刺激分辨率而因此电极间距较低，这给研发设计相应的微电极阵列带来一个巨大挑战。此外，当把电极放得靠近双极细胞，神经层在z方向(x-y平面与视网膜曲率相切)上的堆叠增加了另一个困难。微电极阵列位于视网膜后面时，电极和目标细胞之间有一个明显的空间间隙需要克服。如上文所述，提升的电极到目标细胞距离使微电极阵列在更高电流下运行，增加了电极尺寸，单个电极刺激范围中的细胞数量，以及相邻电极之间的分离空间。这些因素都使得刺激分辨率下降，并使视网膜承受过高电荷密度造成组织损伤的风险。下面会说起，一个克服电极到目标细胞之间较大距离的方法，是让细胞直接在电极上长出更长距离的突起。
2010年底，一个德国研究团队与德国私人企业"Retina Implant AG"合作，发表了关于人类下视网膜植入项目的研究结果[10]。一个三乘三毫米的微光电二极管阵列(micro-photodiode array, MPDA)有1500像素，其中每个像素由单个感光光电二极管和一个电极组成，被植入到三位由黄斑部退化导致失明的病人视网膜后面。这些像素间距大约70微米，生成大致每平方毫米160个电极的空间分辨率——或者正如论文作者指出的，每个电极的视锥角度为15弧分。需要注意的是，与用外部摄像头来生成视觉输入的植入物相反，微光电二极管阵列的每个像素本身包括一个感光光电二极管，能用眼球接收的光为它自己的相关电极自动产生电流。所以每个微光电二极管阵列像素对应一个感光细胞的全部功能。这有一个主要优势：考虑到微光电二极管阵列是固定在人类视网膜后面的，它会随着眼球运动自动拖动。又因为微光电二极管阵列本身接收视觉输入来生成刺激电极所需的电流，头部或眼球的运动被自然处理，无需人工处理。在其中一位病人中，微光电二极管阵列被直接置于黄斑部下面，对比其他两位病人的微光电二极管阵列植入远离视网膜中心，在实验测试中有着卓越的效果。植入物置于病人黄斑部后面达成的结果非凡。他能识别字母（5-8厘米大小）和阅读单词，以及分辨不同方向的黑白图形[10]。
微光电二极管阵列植入的实验结果也引起了对另一种视觉现象的关注，揭示了微光电二极管阵列在用外部成像设备植入物时的又一优势：后续刺激视网膜细胞会很快导致反应减弱，表明视网膜神经元在短时间内被重复刺激后将被抑制。这意味着，投射视觉输入到固定在视网膜上或下部的微光电二极管阵列，会导致感知到的图像迅速消失，即使电极的电刺激保持不变。这是由于固定在视网膜的电极一直刺激视网膜上的同一个细胞，使得细胞随着时间对恒定的刺激越来越不敏感。不过，这过程是可逆的，一旦刺激源消失，细胞会重新获得它们的初始敏感度。所以，完整的视觉系统是如何处理这种影响的？为什么健康的人能锁定一个物体而不会让视觉随时间淡化消失？在[11]其中提到，人眼其实在细小且难以察觉的眼睛运动中不断调整，使得相同视觉刺激源随时间投影在略微不同的视网膜点上，即使我们倾向于把目光聚焦固定在目标物体上。这成功规避了细胞反应衰弱的现象。正如微光电二极管阵列的情况下，当植入物同时成为光感受器和电极刺激器时，自然的细小眼睛调整可以轻易直接地用于处理这种影响。其他用外部视觉输入（即摄像头）的植入方法，在持续刺激下会遭遇投影图像衰弱。因为外部运动可能与眼睛运动不一致，相机成像的快速人为抖动可能解决不了这一问题，所以视觉皮层可能将其简单解释为摇晃或模糊的场景，而不是想要的固定物体稳定长期投影。下视网膜植入的另一个优点是视网膜上的刺激区域与人体视野中刺激源的感知位置精准相关。视网膜神经节细胞在视网膜上的位置可能不是直接对应它们的个体感知野位置，与之不同，双极细胞感知到的刺激正是视野中对应视网膜上双极细胞几何位置的那一点。下视网膜植入的一个明显缺点是需要侵入性手术过程。
上视网膜植入
[编辑]上视网膜植入位于视网膜顶部，所以离视网膜神经节细胞(retina ganglion cell, RGC)最近。因此，上视网膜植入旨在直接刺激视网膜神经节细胞，绕过的不仅是受损光感受器，还有双极细胞、水平细胞和无长突细胞的任何中间神经视觉处理。这有一些优点：首先，上视网膜植入的手术过程远没有下视网膜植入重要，因为义体不需要植入到眼睛后面。而且，视网膜神经节细胞比光感受器或者双极细胞少得多，能用更大的电极间距（至少在视网膜外围区域）进行更粗粒的刺激，或者用比实际视网膜神经节细胞密度更高的电极密度，来提高细胞刺激的灵活性和准确性。一项在猕猴身上进行的研究中，对外围阳伞细胞(peripheral parasol cell)的上视网膜刺激研究提供了大量细节[7]。阳伞细胞是一种形成视网膜第二密集视觉通路的视网膜神经节细胞细胞。它们的主要目的是对视野中物体的运动进行编码，因而感知运动。实验在体外进行，把猕猴视网膜组织放在一个61电极的微电极阵列上（60微米电极间距）。25个阳伞细胞个体被确认且施以电刺激，同时进行特性分析，比如刺激阈值和最佳刺激位置。阈值电流定义为在目标细胞上能在50%的刺激脉冲（脉冲持续时间：50毫秒）中触发峰位的最低电流，并以逐渐增加刺激强度直到记录足够的峰位反应来确定。请注意两点：首先，阳伞细胞作为视网膜神经节细胞展现出动作电势行为，与以分级电势工作的双极细胞相反。其次，微电极阵列上的电极同时用于刺激脉冲和记录目标细胞的峰位反应。25个阳伞细胞位于61个微电极阵列的电极上，电极密度显著高于阳伞细胞密度，在单个阳伞细胞的感受野中有效形成多电极情况。除了测量触发有效细胞反应必需的刺激阈值，也确定了最佳刺激位置。最佳刺激位置指刺激电极对于目标细胞能达到最低刺激阈值的位置。令人惊讶的是，这并不如猜测的在细胞体上，而是在轴突路径下大约13微米处。之后实验表明了，随着电极到细胞体的距离增加，刺激阈值电流中存在预期的二次增长。研究结果也展示出所有刺激阈值都远低于安全限值（大约0.05mC/cm²，对比（低）安全限值为0.1mC/cm²），以及细胞对刺激脉冲的反应快速（平均0.2毫秒延迟）且准确（延迟方差小）。另外，电极密度高于阳伞细胞密度使得能通过刺激适当的电极来对单个细胞进行可靠追踪，同时防止相邻细胞也激发峰位。
其他技术方法概述
[编辑]这个部分，我们会简要概述当前研究中的其他替代方法和技术。
纳米管电极
[编辑]传统微电极阵列包含氮化钛或氧化铟锡制成的电极，使植入物面临长期生物相容性的严重问题[12]。一种有前景的金属电极替代物由碳纳米管(carbon nanotube, CNT)组成，它结合了许多非常有利的特性。首先，它们是完全生物相容的，因其由纯碳制成。其次，它们的稳定性使其很适合长期植入，这是对视觉义体来说很重要的特性。另外，良好的导电性让它们能作为电极运作。最后，它们非常多孔的特质促成了极其大的接触面，促进神经元长在碳纳米管上，因而提高了神经元对电极的接触并且降低了引起细胞反应所需的刺激电流。但是，碳纳米管电极最近才出现，目前只有很少的科学结果可以得到。
无线植入方法
[编辑]视网膜植入的其中一个主要技术挑战是关于连接微电极阵列与外部刺激源、电源供应和控制信号的电缆。电缆上的机械应力影响了它的长期稳定性和持久性，对使用的材料提出了一个很大的挑战。无线技术可能是一种避免任何实际视网膜植入体和外部设备之间电缆的方法。射入眼睛的光能不足以激发神经反应。所以，为了让无线植入物运作，必须给植入物提供额外的动力。斯坦福医学院提出一种方法，用红外液晶显示器来投影护目镜上摄相机捕捉的场景，反射红外脉冲到置于视网膜上的芯片。芯片也是用光伏充电电池来提供转换红外线为足够强的刺激脉冲所需的动力。与下视网膜方法相似，当眼睛自由运动时，它也能让眼睛自然锁定聚焦到场景中的物体，使得护目镜上红外影像的不同部分投影到视网膜芯片的不同区域。除了红外线，感应线圈也可以用来从外部设备传递电力和数据信号到视网膜植入物。这个技术已经成功在EPIRET3视网膜植入中实现和测试[13]。但是，这些测试更偏向概念验证，只有病人对用电极刺激产生视觉信号的感知能力得到测试。
定向神经生长
[编辑]一种能用极低电流且即便距离很远也能进行非常精确神经刺激的方法，是让神经元长出突起到电极上。通过在视网膜组织上涂抹正确的化学溶剂，可以促进神经生长。这可以用在微电极阵列表面涂抹一层层粘连蛋白(Laminin)达到。为了控制神经路径，层粘连蛋白并没有均匀地涂抹在微电极阵列表面，而是在狭窄路径上构成与神经元应形成的连接对应的图案。这个准确且模式化运用层粘连蛋白的过程，被称为“微接触印刷(microcontact printing)”。用这个方法达到的成功定向神经生长，使其能运用比传统电极刺激明显更低的刺激电流，同时仍然能有效触发神经反应[14]。此外，刺激阈值不再遵循与电极-细胞体距离相关的二次增长，但即使距离很远（>200微米）也仍在相同的低水平保持恒定。
用于表现视网膜功能的微电极阵列：基于CMOS的技术
[编辑]正如之前在视网膜植入的挑战部分解释的那样，许多微电极阵列面临电极间距大而数量少的问题，影响了他们的特异性和对神经网络中神经元的指向性。这个因素限制了人们观察神经群体的网络动态和功能。具体来说，很多像轴突传播速度和轴突信息处理之类的细胞细节会在较低密度的阵列中丢失。最近，研究人员已经利用互补氧化物半导体(complimentary-oxide-semiconductor, CMOS)技术来制造有高空间分辨率的高密度微电极阵列，它能检测这种细胞信息并且通过铂黑沉积实现高信噪比。这种阵列在3.85 x 2.10 mm²感应阵列上可以有26400个微电极。以17.5 μm的间距，电极密度为每μm²3265个电极，伴随着1024个读取通道[15]。电极下有许多开关，各种电极配置可以用于评测芯片上的神经群体。拥有这样敏感密集的电极芯片，单细胞鉴别，网络水平分析，以及轴突信息都可以从神经细胞记录到。这项技术为用于疾病建模和组织功能的电生理表现型“生物标志”打开了大门，因为解剖的视网膜可以镀在微电极阵列上并进行记录[16]。
视网膜记录
[编辑]光信号在视网膜内被解释，这些信息储存在神经节层的神经元中，即视网膜神经节细胞(retinal ganglion cell, RGC)。这些细胞之后通过的动作电势传递这信息，动作电势可以被微电极阵列记录来理解视网膜电路、发育以及视觉场景编码。这些体外实验通常先从天然组织分离视网膜，以视网膜神经节细胞朝下的方向将组织镀在阵列上，然后用光刺激记录。之后数据用峰位分类分析，稍后会解释这一方法。药物阻断剂和不同的光刺激可以被用于确定光感受器的反应和评定功能。此外，研究人员可以评估视网膜变异对视网膜神经节细胞峰值行为的影响，来确定电生理生物标记。在一项实验中，研究人员将微电极阵列用于野生型小鼠和FRMD7基因敲除的小鼠。在受影响的个体中，FMRD7是和水平、依赖凝视的快速眼球运动有关的变异。微电极阵列记录部分上的数据表明，视网膜中有对于水平方向选择性细胞的反应缺失。野生型小鼠没有对于水平或垂直方向选择性细胞的反应缺失。这一发现揭示了在将来研究中，用微电极阵列技术来确定视网膜疾病电生理生物标记的的能力[17]。
峰位分类
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其他视觉植入
[编辑]视神经刺激
[编辑]皮层植入
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耳蜗植入
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耳蜗植入部件
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耳蜗植入信号处理
[编辑]波形策略
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特征提取策略
[编辑]当前发展
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多麦克风
[编辑]集成耳蜗植入——助听器
[编辑]精细结构
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虚拟电极
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耳蜗植入模拟
[编辑]耳蜗植入和磁共振成像
[编辑]前庭植入
[编辑]介绍
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前庭义体进化（1963-2014）
[编辑]未来研究方向
[编辑]嗅觉植入
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可行性研究
[编辑]未来方向
[编辑]气味的电子测量
[编辑]电子鼻
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传感器阵列
[编辑]示例：导电聚合物传感器的工作原理
[编辑]计算
[编辑]运用
[编辑]神经元的光遗传刺激
[编辑]神经元的光刺激
[编辑]电刺激 vs 光刺激
[编辑]红外线刺激
[编辑]光遗传学
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神经义体中的视神经刺激
[编辑]耳蜗植入
[编辑]前庭义体
[编辑]参考文献
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