生物化学与分子生物学/代谢调节的主要方式

代谢的整合与调节- 代谢的整体性 - 代谢调节的主要方式 - 体内重要组织和器官的代谢特点
要保证机体的正常功能，就必须确保糖、脂质、蛋白质、水、无机盐、维生素这些营养物质在体内的代谢，能够根据机体的代谢状态和执行功能的需要有条不紊地进行。这就需要对这些物质的代谢方向、速率和流量进行精细调节。正是有了这种精细的调节，使各种物质的代谢井然有序，相互协调进行，机体才能适应各种内外环境的变化，顺利完成各种生命活动。这是生物体的基本特征，是在生物进化过程中形成的一种适应能力。代谢调节的复杂程度随进化程度增加而增高。单细胞生物主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，即所谓原始调节或细胞水平代谢调节。高等生物不仅细胞水平代谢调节更为精细复杂，还出现了内分泌细胞及内分泌器官，形成了通过激素发挥代谢调节作用的激素水平代谢调节。高等动物的代谢调节还涉及复杂的神经系统，形成了在中枢神经系统控制下，多种激素相互协调，对机体代谢进行综合调节的所谓整体水平代谢调节。上述三级代谢调节中，细胞水平代谢调节是基础，激素及神经对代谢的调节需通过细胞水平代谢调节实现。
这种调节一旦不足以协调各种物质的代谢之间的平衡、不能适应机体内外环境改变的需要，就会使细胞、机体的功能失常，导致人体疾病发生。

细胞内物质代谢主要通过对关键酶活性的调节来实现

各种代谢酶在细胞内区隔分布是物质代谢及其调节的亚细胞结构基础

在同一时间，细胞内有多种物质的代谢发生。参与同一代谢途径的酶，相对独立地分布于细胞特定区域或亚细胞结构, 形成所谓区隔分布，有的甚至结合在一起，形成多酶复合体。酶的这种区隔分布，能避免不同代谢途径之间彼此干扰，使同一代谢途径中的系列酶促反应能够更顺利地连续进行，既提高了代谢途径的进行速度，也有利于调控。

关键调节酶活性决定整个代谢途径的速度和方向

每条代谢途径由一系列酶促反应组成，其反应速率和方向由其中一个或几个具有调节作用的关键酶活性决定。这些关键酶的特点包括：

常常催化一条代谢途径的第一步反应或分支点上的反应，速度最慢，其活性能决定整个代谢途径的总速度；
常催化单向反应或非平衡反应，其活性能决定整个代谢途径的方向；
酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂调节。

改变关键酶活性是细胞水平代谢调节的基本方式，也是激素水平代谢调节和整体代谢调节的重要环节。
代谢调节可按速度分为快速调节和迟缓调节。前者通过改变酶的分子结构改变酶活性，进而改变酶促反应速度，在数秒或数分钟内发挥调节作用。快速调节又分为别构调节和化学修饰调节。迟缓调节通过改变酶蛋白分子的合成或降解速度改变细胞内酶的含量，进而改变酶促反应速度，一般需数小时甚至数天才能发挥调节作用。

别构调节通过别构效应改变关键酶活性

别构调节是生物界普遍存在的代谢调节方式 一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异结合，改变酶蛋白分子构象、从而改变酶活性。别构调节在生物界普遍存在。
别构效应剂通过改变酶分子构象改变酶活性 别构效应剂能与别构酶的调节位点或调节亚基非共价键结合，引起酶活性中心构象变化，改变酶活性，从而调节代谢。别构效应的机制有两种。其一，酶的调节亚基含有一个“假底物"(pseudosubslrate)序列，当其结合催化亚基的活性位点时能阻止底物的结合，抑制酶活性；当效应剂分子结合调节亚基后，“假底物”序列构象变化，释放催化亚基，使其发挥催化作用。cAMP 激活 cAMP 依赖的蛋白激酶通过这种机制实现。其二，别构效应剂与调节亚基结合，能引起酶分子三级和（或）四级结构在"T"构象（紧密态、无活性／低活性）与"R"构象（松弛态、有活性／高活性）之间互变，从而影响酶活性。氧对脱氧血红蛋白构象变化的影响通过该机制实现。
别构调节使一种物质的代谢与相应的代谢需求和相关物质的代谢协调 别构调节具有重要的生理意义。别构效应剂可能是酶的底物，也可能是酶促反应的终产物，或其他小分子代谢物。它们在细胞内浓度的改变能灵敏地反映相关代谢途径的强度和相应的代谢需求，并使关键酶构象改变影响酶活性，从而调节相应代谢的强度、方向，以协调相关代谢、满足相应代谢需求。

代谢终产物堆积表明其代谢过强，超过了需求，常可使其代谢途径的关键酶受到别构抑制，即反馈抑制(feedback inhibition), 从而降低整个代谢途径的强度，避免产生超过需要的产物。如长链脂酰辅酶A可反馈抑制乙酰辅酶A羧化酶，使代谢物的生成不致过多。别构调节可使机体根据需求生产能量，避免生产过多造成浪费。如 ATP 可别构抑制磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶及柠檬酸合酶，从而抑制糖酵解、有氧氧化及三羧酸循环，使 ATP 的生成不致过多，以免造成浪费。
一些代谢中间产物可别构调节相关的多条代谢途径的关键酶，使这些代谢途径之间能协调进行。如在能量供应充足时，葡糖-6-磷酸抑制肝糖原磷酸化酶，阻断糖原分解以抑制糖酵解及有氧氧化，避免 ATP 产生过多；同时葡糖-6-磷酸激活糖原合酶，使过剩的磷酸葡萄糖合成糖原储存。再如，三羧酸循环活跃时，异柠檬酸增多，ATP/ADP 比例增加，ATP 可别构抑制异柠檬酸脱氢酶、异柠檬酸别构激活乙酰辅酶A羧化酶，从而抑制三羧酸循环，增强脂肪酸合成。

化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性

酶促共价修饰有多种形式 酶蛋白肽链上某些氨基酸残基侧链可在另一酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而改变酶活性。酶的化学修饰主要有磷酸化与去磷酸化、乙酰化与去乙酰化、甲基化与去甲基化、腺苷化与去腺苷化及—SH与—S—S—互变等，其中磷酸化与去磷酸化最多见。酶蛋白分子中丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸的经基是磷酸化修饰的位点，在蛋白激酶(protein kinase)催化下，由ATP提供磷酸基及能量完成磷酸化；去磷酸化是磷酸酶(phosphatase)催化的水解反应。酶的磷酸化与去磷酸化反应是不可逆的，分别由蛋白激酶及磷酸酶催化。
酶的化学修饰调节具有级联放大效应 化学修饰调节具有如下特点
- 绝大多数受化学修饰调节的关键酶都具无活性（或低活性）和有活性（或高活性）两种形式，它们可分别在两种不同酶的催化下发生共价修饰，互相转变。催化互变的酶在体内受上游调节因素如激素控制。
- 酶的化学修饰是另一酶催化的酶促反应，一分子催化酶可催化多个底物酶分子发生共价修饰，特异性强，有放大效应。
- 磷酸化与去磷酸化是最常见的酶促化学修饰反应。酶的1分子亚基发生磷酸化常需要消耗l分子ATP,与合成酶蛋白所消耗的ATP要少得多，且作用迅速，又有放大效应，是调节酶活性经济有效的方式。
- 催化共价修饰的酶自身也常受别构调节、化学修饰调节，并与激素调节偶联，形成由信号分子（激素等）、信号转导分子和效应分子（受化学修饰调节的关键酶）组成的级联反应，使细胞内酶活性调节更精细协调。通过级联酶促反应，形成级联放大效应，只需少量激素释放即可产生迅速而强大的生理效应，满足机体的需要。

通过改变细胞内酶含量调节酶活性

除改变酶分子结构外，改变酶含量也能改变酶活性，是重要的代谢调节方式。酶含量调节通过改变其合成或（和）降解速率实现，消耗ATP较多，所需时间较长，通常要数小时甚至数日，属迟缓调节。

诱导或阻遏酶蛋白编码基因表达调节酶含量 酶的底物、产物、激素或药物可诱导或阻遏酶蛋白编码基因的表达。诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用，影响转录较常见。体内也有一些酶，其浓度在任何时间、任何条件下基本不变，几乎恒定。这类酶称为组成（型）酶(constitutive enzyme), 如甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, GAPDH), 常作为基因表达变化研究的内参照(internal control)。

酶的诱导剂经常是底物或类似物，如蛋白质摄入增多时，氨基酸分解代谢加强，鸟苷酸循环底物增加，可诱导参与鸟苷酸循环的酶合成增加。鼠饲料中蛋白质含量从8%增加至70%, 鼠肝精氨酸酶活性可增加2～3倍。酶的阻遏剂经常是代谢产物，如HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，在肝内的合成可被胆固醇阻遏。但肠黏膜细胞中胆固醇的合成不受胆固醇的影响，摄取高胆固醇膳食，血胆固醇仍有升高的危险。很多药物和毒物可促进肝细胞微粒体单加氧酶（或混合功能氧化酶）或其他一些药物代谢酶的诱导合成，虽然能使一些毒物解毒，但也能使药物失活，产生耐药。
酶的诱导和阻遏普遍存在于生物界，但高等动物和人体内，由于蛋白质合成变化与激素调节、细胞信号传递偶联在一起，形成复杂的基因表达调控网络，单纯的代谢物水平诱导或阻遏不如微生物体内重要。

改变酶蛋白降解速度调节酶含量 改变酶蛋白分子的降解速度是调节酶含量的重要途径。细胞内酶蛋白的降解与许多非酶蛋白质的降解一样，有两条途径。溶酶体(lysosome)蛋白水解酶可非特异降解酶蛋白质，酶蛋白质的特异性降解通过ATP依赖的泛素－蛋白酶体(proteasomes)途径完成。凡能改变或影响这两种蛋白质降解机制的因素均可主动调节酶蛋白的降解速度，进而调节酶含量。

激素通过特异性受体调节靶细胞的代谢

激素能与特定组织或细胞（即靶组织或靶细胞）的受体(receptor)特异结合，通过一系列细胞信号转导反应，引起代谢改变，发挥代谢调节作用。由于受体存在的细胞部位和特性不同，激素信号的转导途径和生物学效应也有所不同。

膜受体激素通过跨膜信号转导调节代谢 膜受体是存在于细胞膜上的跨膜蛋白质，与膜受体特异结合发挥作用的激素包括胰岛素、生长激素、促性腺激素、促甲状腺激素、甲状旁腺素、生长因子等蛋白质、肽类激素，及肾上腺素等儿茶酚胺类激素。这些激素亲水，不能透过脂双层构成的细胞膜，而是作为第一信使分子与相应的靶细胞膜受体结合后，通过跨膜传递将所携带的信息传递到细胞内，由第二信使将信号逐级放大，产生代谢调节效应。
胞内受体激素通过激素-胞内受体复合物改变基因表达、调节代谢 胞内受体激素包括类固醇激素、甲状腺素、1,25(OH)₂- 维生素D₃及视黄酸等，为疏水激素，可透过脂双层的细胞质膜进入细胞，与相应的胞内受体结合。大多数胞内受体位于细胞核内，与相应激素特异结合形成激素受体复合物后，作用于DNA的特定序列即激素反应元件 (hormone response element, HRE) , 改变相应基因的转录，促进（或阻遏）蛋白质或酶的合成，调节细胞内酶含量，从而调节细胞代谢。存在于细胞质的胞内受体与激素结合后，形成的激素受体复合物进入核内，同样作用于激素反应元件，通过改变相应基因的表达发挥代谢调节作用。

机体通过神经系统及神经－体液途径协调整体的代谢

高等动物包括人的各组织器官高度分化，具有各自的功能和代谢特点。维持机体的正常功能、适应机体各种内外环境的改变，不仅需要在各组织器官的细胞内各种物质代谢彼此协调，在细胞水平上保持代谢平衡，还必须协调各组织器官之间的各种物质代谢。这就需要在神经系统主导下，调节激素释放，并通过激素整合不同组织器官的各种代谢，实现整体调节，以适应饱食、空腹、饥饿、营养过剩、应激等状态，维待整体代谢平衡。

饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关

通常情况下，人体摄入的膳食为混合膳食，经消化吸收后的主要营养物质以葡萄糖、氨基酸和CM形式进入血液，体内胰岛素水平中度升高。饱食状态下机体主要分解葡萄糖，为机体各组织器官供能。未被分解的葡萄糖，部分在胰岛素作用下，在肝合成肝糖原、在骨骼肌合成肌糖原贮存；部分在肝内转换为丙酮酸、乙酰辅酶A, 合成甘油三酯，以VLDL形式输送至脂肪等组织。吸收的葡萄糖超过机体糖原贮存能力时，主要在肝大量转化成甘油三酯，由VLDL运输至脂肪组织贮存。吸收的甘油三酯部分经肝转换成内源性甘油三酯，大部分输送到脂肪组织、骨骼肌等转换、储存或利用。
人体摄入高糖膳食后，特别是总热量的摄入又较高时，体内胰岛素水平明显升高，胰高血糖素降低。在胰岛素作用下，小肠吸收的葡萄糖部分在骨骼肌合成肌糖原、在肝合成肝糖原和甘油三酯，后者输送至脂肪等组织储存；大部分葡萄糖直接被输送到脂肪组织、骨骼肌、脑等组织转换成甘油三酯等非糖物质储存或利用。
进食高蛋白膳食后，体内胰岛素水平中度升高，胰高血糖素水平升高。在两者协同作用下，肝糖原分解补充血糖、供应脑组织等。由小肠吸收的氨基酸主要在肝通过丙酮酸异生为葡萄糖，供应脑组织及其他肝外组织；部分氨基酸转化为乙酰辅酶A, 合成甘油三酯，供应脂肪组织等肝外组织；还有部分氨基酸直接输送到骨骼肌。
进食高脂膳食后，体内胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高。在胰高血糖素作用下，肝糖原分解补充血糖、供给脑组织等。肌组织氨基酸分解，转化为丙酮酸，输送至肝异生为葡萄糖，供应血糖及肝外组织。由小肠吸收的甘油三酯主要输送到脂肪、肌组织等。脂肪组织在接受吸收的甘油三酯同时，也部分分解脂肪成脂肪酸，输送到其他组织。肝氧化脂肪酸，产生酮体，供应脑等肝外组织。

空腹机体代谢以糖原分解、糖异生和中度脂肪动员为特征

空腹通常指餐后12小时以后。此时体内胰岛素水平降低，胰高血糖素升高。事实上，在胰高血糖素作用下，餐后6～8小时肝糖原即开始分解补充血糖，主要供给脑，兼顾其他组织需要。餐后12～18小时，尽管肝糖原分解仍可持续进行，但由于肝糖原即将耗尽，能用于分解的糖原已经很少，所以肝糖原分解水平较低，主要靠糖异生补充血糖。同时，脂肪动员中度增加，释放脂肪酸供应肝、肌等组织利用。肝氧化脂肪酸，产生酮体，主要供应肌组织。骨骼肌在接受脂肪组织输出的脂肪酸同时，部分氨基酸分解，补充肝糖异生的原料。

饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能

短期饥饿后糖氧化供能减少而脂肪动员加强 短期饥饿通常指1～3天未进食。由于进食18小时后肝糖原基本耗尽，短期饥饿使血糖趋于降低，血中甘油和游离脂肪酸明显增加，氨基酸增加；胰岛素分泌极少，胰高血糖素分泌增加。机体的代谢呈现如下特点。
- 机体从葡萄糖氧化供能为主转变为脂肪氧化供能为主：除脑组织细胞和红细胞仍主要利用糖异生产生的葡萄糖，其他大多组织细胞减少对葡萄糖的摄取利用，对脂肪动员释放的脂肪酸及脂肪酸分解的中间代谢物——酮体摄取利用增加，脂肪酸和酮体成为机体的基本能源。
- 脂肪动员加强且肝酮体生成增多：糖原耗尽后，脂肪是最早被动员的能量储存物质，被水解动员，释放脂肪酸。脂肪酸可在肝内氧化，其中脂肪动员释放的脂肪酸约25%在肝氧化生成酮体。短期饥饿时，脂肪酸和酮体成为心肌、骨骼肌和肾皮质的重要供能物质，部分酮体可被大脑利用。
- 肝糖异生作用明显增强：饥饿使体内糖异生作用增加，以饥饿16～36小时增加最多，糖异生生成的葡萄糖约为150g/d, 主要来自氨基酸，部分来自乳酸及甘油。肝是饥饿初期糖异生的主要场所，小部分在肾皮质。
- 骨骼肌蛋白质分解加强：蛋白质分解增强略迟于脂肪动员加强。蛋白质分解加强，释放入血的氨基酸增加。骨骼肌蛋白质分解的氨基酸大部分转变为丙氨酸和谷氨酰胺释放入血。
长期饥饿可造成器官损害甚至危及生命 长期饥饿指未进食3天以上，通常在饥饿4～7天后，机体就发生与短期饥饿不同的改变。
- 脂肪动员进一步加强：释放的脂肪酸在肝内氧化生成大量酮体。脑利用酮体增加，超过葡萄糖，占总耗氧量的60%。脂肪酸成为肌组织的主要能源，以保证酮体优先供应脑。
- 蛋白质分解减少：机体储存的蛋白质大量被消耗，继续分解就只能分解结构蛋白质，这将危及生命。所以机体蛋白质分解下降，释出氨基酸减少，负氮平衡有所改善。
- 糖异生明显减少：与短期饥饿相比，机体糖异生作用明显减少。乳酸和甘油成为肝糖异生的主要原料。饥饿晚期肾糖异生作用明显增强，每天生成约40g葡萄糖，占饥饿晚期糖异生总量一半，几乎与肝相等。

按理论计算，正常人脂肪储备可维持饥饿长达3个月的基本能量需要。但由于长期饥饿使脂肪动员加强，大量产生酮体，可导致酸中毒。加之蛋白质的分解，缺乏维生素、微量元素和蛋白质的补充等，长期饥饿可造成器官损害甚至危及生命。

应激使机体分解代谢加强

应激(stress)是机体或细胞为应对内、外环境刺激作出一系列非特异性反应。这些刺激包括中毒、感染、发热、创伤、疼痛、大剂量运动或恐惧等。应激反应可以是“一过性”的，也可以是持续性的。应激状态下，交感神经兴奋，肾上腺髓质、皮质激素分泌增多，血浆胰高血糖素、生长激素水平增加，而胰岛素分泌减少，引起一系列代谢改变。

应激使血糖升高 应激状态下肾上腺素、胰高血糖素分泌增加，激活糖原磷酸化酶，促进肝糖原分解。同时，肾上腺皮质激素、胰高血糖素又可使糖异生加强；肾上腺皮质激素、生长激素使外周组织对糖的利用降低。这些激素的分泌改变均可使血糖升高，对保证大脑、红细胞的供能有重要意义。
应激使脂肪动员增强 血浆游离脂肪酸升高，成为心肌、骨骼肌及肾脏等组织主要能量来源。
应激使蛋白质分解加强 骨骼肌释出丙氨酸等增加，氨基酸分解增强，尿素生成及尿氮排出增加，机体呈负氮平衡。

总之，应激时糖、脂质、蛋白质／氨基酸分解代谢增强，合成代谢受到抑制，血中分解代谢中间产物，如葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、甘油、乳酸、尿素等含量增加。

肥胖是多因素引起代谢失衡的结果

肥胖是多种重大慢性疾病的危险因素 肥胖人群动脉粥样硬化、冠心病、卒中、糖尿病、高血压等疾病的风险显著高于正常人群，是这些疾病的主要危险因素之一。不仅如此，肥胖还与痴呆、脂肪肝病、呼吸道疾病和某些肿瘤的发生相关。代谢综合征(metabolic syndrome) 是指一组以肥胖、高血糖（糖调节受损或糖尿病、高血压以及血脂异常［高 TG (甘油三酯）血症和（或）低 HDL-C (高密度脂蛋白胆固醇）血症］集结发病的临床综合征，特点是机体代谢上相互关联的危险因素在同一个体的组合。其表现为体脂（尤其是腹部脂肪）过剩、高血压、胰岛素耐受、血浆胆固醇水平升高以及血浆脂蛋白异常等。这些危险因素的聚集，会大幅度增加心脏病、卒中和糖尿病等的发病风险。
较长时间的能量摄入大于消耗导致肥胖 过剩能量以脂肪形式储存是肥胖的基本原因，它源于神经内分泌改变引起的异常摄食行为和运动减少，涉及遗传、环境、膳食、运动等多种因素及复杂的分子机制。正常情况下，当能量摄入大于消耗、机体将过剩的能量以脂肪形式储存于脂肪细胞过多时，脂肪组织就会产生反馈信号作用于摄食中枢，调节摄食行为和能量代谢，不会产生持续性的能量摄入大于消耗。一旦这个神经内分泌机制失调，就会引起摄食行为、物质和能量代谢障碍，导致肥胖。
- 抑制食欲的激素功能障碍引起肥胖：食欲受一些激素调节。脂肪组织体积增加刺激瘦蛋白(leptin) 分泌，通过血液循环输送至下丘脑弓状核，与瘦蛋白受体结合，抑制食欲和脂肪合成，同时刺激脂肪酸氧化，增加耗能，减少储脂。瘦蛋白还能增加线粒体解偶联蛋白表达，使氧化与磷酸化解偶联，增加产热。此外，瘦蛋白还有间接降低基础代谢率，影响性器官发育及生殖等作用。胆艇收缩素(cholecystokinin, CCK) 是小肠上段细胞在进食时分泌的肽类激素，可引起饱胀感，从而抑制食欲。能抑制食欲的激素还有a-促黑（细胞激）素(a-melanocyte-stimulating hormone, a-MSH) 等。抑制食欲激素的功能障碍都可能引起肥胖。
- 刺激食欲的激素功能异常增强引起肥胖：胃黏膜细胞分泌的生长激素释放肽，通过血液循环运送至脑垂体，与其受体结合，促进生长激素的分泌。在食欲调节方面，它能作用于下丘脑神经元，增强食欲。能增强食欲的激素还有神经肤Y(neuropeptide Y, NPY)。增强食欲激素功能异常增强，导致肥胖。
- 肥胖病人脂连蛋白缺陷：脂连蛋白(adiponectin)由脂肪细胞合成，是224 个氨基酸残基组成的多肽。它通过增加靶细胞内 AMP,激活 AMP 激活的蛋白激酶，引起下游效应蛋白质磷酸化，可促进骨骼肌对脂肪酸的摄取和氧化，抑制肝内脂肪酸合成和糖异生，促进肝、骨骼肌对葡萄糖的摄取和酵解。肥胖病人脂连蛋白表达缺陷，血中水平显著降低。
- 胰岛素抵抗导致肥胖：肥胖与高胰岛素血症，即胰岛素抵抗(insulin resisitance) 密切相关。正常情况下，胰岛素可通过下丘脑受体，抑制神经肽Y释放、刺激促黑（细胞激）素产生，从而抑制食欲、减少能量摄入，增加产热、加大能量消耗；并通过一定信号途径促进骨骼肌、肝和脂肪组织分解代谢。瘦蛋白、脂连蛋白可增加胰岛素的敏感性。所以，瘦蛋白、脂连蛋白等与胰岛素敏感性有关因子的功能异常，都可引起胰岛素抵抗，导致肥胖。

总之，肥胖源于代谢失衡，它一旦形成，又反过来加重代谢紊乱，导致脂蛋白异常血症、冠心病、卒中等严重后果。如在肥胖形成期，靶细胞对胰岛素敏感，血糖降低，耐糖能力正常。在肥胖稳定期则表现出高胰岛素血症，组织对胰岛素抵抗，耐糖能力降低，血糖正常或升高。越肥胖或胰岛素抵抗，血糖浓度越高，糖代谢的紊乱程度越重。同时还引起脂代谢异常，表现为血浆总胆固醇及低密度脂蛋白－胆固醇 (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 升高、高密度脂蛋白胆固醇 (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 降低、甘油三酯升高等。