藥物化學/抗癌藥/HDAC 抑制劑/Panobinostat

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  • 2015 年時被美國 FDA 核准應用於多發性骨髓瘤
  • 第四個被美國 FDA 核准的 HDAC 抑制劑

藥物結構[编辑]

Panobinostat.svg

發展歷史[编辑]

Novartis 的 Peter Atafja 與其團隊成員一開始想要尋找會誘導 p21Waf1 基因的化合物,利用 Novartis 自有的天然物數據庫做試驗與篩選,最終有三個天然物的誘導量最高:psammaplin A, trichostatin A 與 trapoxin,其中後兩個在當時是已知的 HDAC 抑制劑,說明有可能 HDAC 會影響 p21Waf1 基因的轉錄(當然他們還有參考當時的文獻發表來印證這點)。從此,他們將目標從發展會誘導 p21Waf1 基因表現的藥物轉為開發 HDAC 抑制劑。


基於過去對 trichostatin A 的 SAR 研究,他們合成一系列的化合物,其中 LAG134(69 nM)具有合適的 HDAC 抑制活性,也能誘導 p21Waf1 基因表現,但水溶解度太差而難以作進一步的老鼠試驗。為了提高溶解度,經過一番結構修飾和篩選,找到 LAG673,然其活性普通(122 nM)且在肝細胞中不穩定(容易被代謝)。為了提升代謝穩定性,他們引入 vinylic benzene group 並合成出 LAK974(64 nM)。雖然體外活性不錯,但在後續老鼠試驗卻沒有預期的藥效(T/C = 86%),低體內抑癌效果不是因為容易被代謝與排泄,有不是因為腫瘤內濃度太低。

LAG134 LAG673 LAK974
化學結構 LAG134.png LAG673.png LAK974.png
體外活性 69 nM 122 nM 64 nM

為了提高體內活性(雖然不知道是什麼原因造成的),他們著手修飾 LAK974 的末端芳香環,雖然大部分的修飾對 HDAC 抑制活性與 p21Waf1 活化的影響不大,但為他們的藥物開發之路創造突破。芳香環為 electronic netural 或是缺電子的(諸如 LAK974 與 LAQ008)具有優異的 HDAC 抑制活性,卻沒有明顯的體內抑癌活性;然具有多電子的芳香環取代(像是 LBJ478 和 LAL902)有不錯的 HDAC 抑制活性且有中間到優異的體內抑癌活性。其中 LAL902 的體內活性表現最為優異。不過,LAL902 的最大耐受劑量(MTD)太低了,這樣直接進人體試驗不太妥。

LAK974 LAQ008 LBJ478 LAL902
化學結構 LAK974.png LAQ008.png LBJ478.png LAL902.png
HDAC IC50 64 nM 67 nM 30 nM 63 nM
p21 AC50 760 nM 300 nM 230 nM 500 nM
MTD (mg/kg) 45 30 50 100
HCT116 T/C 86% 96% 47% 14%

為了提高藥物的 MTD,他們重新檢視過去合成的化合物與 SAR,發現鹼性較強的化合物(諸如 LAL902 和 LBB143)有中間到優異的體內抑癌活性但 MTD 低,而鹼性不強的化合物(像是 LBG839 和 LBE881),雖然體內抑癌活性不優但 MTD 相對較高,因此他們決定在 LAL902 的氮上面引入 2-hydroxyethyl 以降低氮原子的鹼性而合成出 LAQ824,LAQ824 也的確有優異的體內活性與較高的 MTD,因此他們選擇 LAQ824 作為臨床候選藥,並作後續的臨床前試驗。然在 1999 年,一項狗的安全性試驗發現在投與 LAQ824 兩週後,雄性狗被觀察到有 QT 間期略增加,除此之外,在老鼠試驗中觀察到體重減輕的現象,因此他們著手尋找較安全的新藥。

LBB143 LBG839 LBE881 LAQ824
化學結構 LBB143.png LBG839.png LBE881.png LAQ824.png
HDAC IC50 12 nM 74 nM 33 nM 32 nM
p21 AC50 < 190 nM 2400 nM 900 nM 300 nM
MTD (mg/kg) 50 100 200 200
HCT116 T/C 41% 62% 83% 22%

這次他們將目光放在 indole 上,修飾 indole 的 benzo 環(像是 LAQ517 和 LAQ545)對於抗癌活性和耐受性並沒有明顯影響,引入不同的拉電子基在 indole 的 C-2 號位對於抗癌活性和體重減輕只有些許影響,然而當推電子基在 indole 的 C-2 號位上時,耐受性和抗癌活性有了明顯突破。引入大小較大的烷基在 indole 的 C-2 號未上,抗癌活性也跟著增加但 MTD 與體重減輕並沒有改善,最終,在所有合成的 compounds 中,有個甲基取代在 indole 之 C-2 號位上的 LBH589,在體重減輕、MTD 和抗癌活性都有較好的平衡,因此選用 LBH589 作為候選藥物,最後也成功完成人體三期試驗。

LAL902 LAQ517 LAQ545 LBH641
化學結構 LAL902.png LAQ517.png LAQ545.png LBH641.png
HDAC IC50 63 nM 14 nM 14 nM 35 nM
HCT116 T/C 27% 41% 31% 8%
weight loss 6% 9% 7% 4%
LBJ638 LBH589 LBJ764 LBJ856
化學結構 LBJ638.png LBH589.png LBJ764.png LBJ586.png
HDAC IC50 49 nM 36 nM 51 nM 10 nM
HCT116 T/C 16% 21% 30% 59%
weight loss 2% 1% 5% 17%

藥物合成[编辑]

Synthesis of panobinostat.png