藥物化學/抗癌藥/HDAC 抑制劑

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  • HDAC 抑制劑依其化學結構可大致分成五大類:短鏈脂肪酸、hydroxyamic acids, cyclic tetrapeptides, benzamides 和 thiols
  • 每一個藥物結構大致可以分成三個部分
    • Zinc binding group (ZBG):hydroxamate, benzamide 和 thiol
    • Hydrophobic cap:與受體表面鍵結
    • Linker:連接 ZBG 和 Hydrophobic cap

Short-chain fatty acids[编辑]

  • 這類化合物藥效較低,但可以作為研究 HDAC 抑制劑的工具
  • Butyric acid 和 Valproic acid 是第一個已知的 HDAC 抑制劑
  • Tribityrin,是 Butyric acid 的前驅藥,已進入臨床試驗
  • Valproic acid,是抗癲癇藥,亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制劑,現在進行子宮頸癌和卵巢癌、與 all-trans retinoic acid 併用治療老人之急性骨髓性白血病的臨床試驗

Hydroxyamic acids[编辑]

Trichostatin A[编辑]

  • 是一個從 Streptomycin 分離的抗真菌藥,一開始發現其可以誘導細胞分化和細胞週期停止,之後知道其有抗 HDAC 活性
  • 可以選擇性抑制哺乳類 HDAC class 1~7 和 9
  • 然因爲其不良反應,而進不了臨床試驗

Trichostatin A.svg

Vorinostat[编辑]

  • 亦叫 Suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA),商品名 Zolinza
  • 是此類第一個有進入人體試驗的化合物,也是第一個有上市的 HDAC 抑制劑
  • 結構中的 aniline 是 hydrophobic cap,hydroxamic acid 是 ZBG,中間六個碳即為 linker
  • 2006 年 FDA 准許其用於經兩種全身性治療後仍出現進行性、持續性或復發性疾病表現之皮膚T細胞淋巴癌(Cutaneous T-cell lymphoma, CTCL),以及治療多發性骨髓瘤
  • 一開始只是科學家想知道為何 Dimethyl sulfoxide (DMSO)會導致老鼠紅血球母細胞生長停止和最後分化,在分子兩端接上 amide 基團,如果受體上有兩個以上可與 amide 互有吸引力的位置,便可與該化合物交互作用,而後合成出 Hexamethylene bisacetamide (HMBA)。 HMBA 的 amide 類似於 DMSO 的 sulfoxide,科學家認為其透過氫鍵或是和金屬離子螯合,與受體交互作用
  • 後來發現 hydroxamic acid 和受體鍵結能力比 amide 強,所以一系列 bishydroxamic acids 類化合物被合成,包括 siberia nishydroxamic acid(SBHA),鍵結能力比 HMBA 強
  • 藥物化學家想,如果 hydroxamic acid 是與金屬離子鍵結,那不可能需要兩個相同的基團,因此決定將其中一個 hydroxamic acid 基團改成疏水性基團,也就是 SAHA,造成細胞週期停止和細胞死亡的效價比 SBHA 強六倍。

Stage in the design of vorinostat.svg

  • X 光晶體顯示(PDB 4LXZ)hydroxamic acid 基團與鋅離子螯合,phenyl 基團則躺在酵素的疏水表面

Interaction of vorinostat with HDAC2 active site.svg

Panobinostat[编辑]

  • 2015 年 FDA 核准其用於治療多發性骨髓瘤
  • 非選擇性 HDAC 抑制劑

Belinostat[编辑]

  • 2014 年 FDA 核准其用於治療周邊 T 細胞淋巴癌

Pyroxamide[编辑]

  • Vorinostat 的bioisoster
  • 正在做末期惡性腫瘤臨床試驗

Pyroxamide.svg

Cyclic tetrapeptides[编辑]

Romidepsin[编辑]

  • Chromobacterium分離出的環酯肽
  • 2009 年 FDA 核准治療皮膚T細胞淋巴癌,但 2012 被歐洲藥品管理局拒絕

Romidepsin structure.png

  • 是一個前驅藥,進入細胞後被 glutathione 還原成具有生物活性的 RedFK,與 HDAC pocket 唯一的 cysteine 形成共價雙硫鍵

Romidepsin bioactivation.svg

Trapoxins[编辑]

  • Trapoxins A 和 B 是從真菌 Helicoma ambient 分離出的疏水性四胜肽
  • Trapoxins 有兩個 phenylalanines 和一個夾帶 epoxide 基團的氨基酸
  • Trapoxins A 含有 pipecolinic acid 基團;Trapoxins B 含有 proline 基團
  • 用 epoxide 與 HDAC 形成共價鍵結,不可逆抑制 HDAC
  • 因為毒性而無法做臨床使用

Apicidin[编辑]

  • SAR 研究發現 α-epoxyketone 基團非活性必須,所以將其移除
  • 亦是真菌的代謝物,具有抗原蟲活性,也可抑制 HDACs
  • 正在做臨床試驗

Apicidin.svg

CHAP-31[编辑]

  • Trapoxin B 的 epoxy 基團以 hydroxamate 取代
  • 正在做臨床試驗

Benzamides[编辑]

  • Entinostat, Tacedinaline, Mocetinostat
  • 正在做臨床試驗
  • N-phenylbenzamide 鄰位上的 amino 基團是活性必須

Thiols[编辑]

Psammplin A[编辑]

  • 海洋生物的代謝產物
  • 除了會抑制 HDAC 外,也會抑制 topoisomerase II 和 aminopeptidase N

Bioactivation of Psammaplin A.svg

  • 做為 HDAC 抑制劑構效關係研究

其他[编辑]

  • 以 Psammplin A 的 SAR,用電腦模擬出 N-2-(thioethyl)picolonamide
  • 因為 thiol 代謝穩定度低,所以將其轉成 thioester