药物化学/鸦片类镇痛药/Flexible Opioids/研究过程

移除 D 环

活性完全消失，所以 D 环一定要留着

移除 E 环

• 此类化合物通称为 Morphians
• 移除 E 还仍保有止痛活性，因此 ether bridge 非活性必须
• 第一个拿来测试的化合物是 N-methylmorphinan，活性是 Morphine 的 20%（因为缺乏 Phenol）
• Levophol 活性是 Morphine 的五倍，副作用也随之增加，但因为不经肝脏代谢，可以口服而且作用时间长
• 修饰其他基团产生的效果与 Morphine SAR 类似，说明 Morphians 与 Morphine 以相同的方式与受体作用

移除 C、E 环

• 此类化合物通称为 Benzomorphans
• C 与 E 环非结构必须
• 这类化合物结构做简单的是 Metazocine，止痛效果与 Morphine 相当
  • Metazocine 上两个排列顺式的甲基，类似 Morphine 的 C 环
• 修饰其他基团产生的效果与 Morphine SAR 类似
• Phenazocine，在 N 上接 ethylphenyl，活性是 Morphine 的四倍，是第一个在适当剂量下没有依赖性的药物
  • 由此可知，止痛与药物成瘾并非同时存在
• Benzomorphans 合成比 Morphians简单

移除 B、C、E 环

• 此类化合物通称为 4-Phenylpiperidines
• 1940 年代研究古柯碱作为抗痉挛药物使用时意外发现有止痛效果
• B、C、E 环非结构必须
• Piperidine 的四级铵必须（除了 Fentanyl 是例外）
• Phenol 非必须
• 修饰其他基团产生的效果与 Morphine SAR 不同，暗示它与受体的结合方式可能与 Morphine 不同

移除 B、C、D、E 环

• 二战时德国发现 Methadone