药物化学/抗癌药/癌症与细胞传递概要

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致癌基因与讯息传递[编辑]

  • 致癌基因转译的蛋白质通常为受体,在细胞表面上与生长或生存因子结合,结合后促发下游讯息传递路径,促进细胞生长、分裂或引起计划性细胞死亡(apoptosis)
  • 若致癌基因突变,会使细胞不正常生长与分裂,变成癌细胞
  • 第一个人类致癌基因在 1982 年被发现,直到今天已发现超过 500 个基因与致癌有关,大致可分成:
    • 致癌基因(RAS, RAF, PI3KCA);抑癌基因(P53, PTEN)
    • BRCA1 和 BRCA2 基因如果突变或变异,DNA 修复功能失去,使细胞无法即时修复有问题的 DNA ,有问题的 DNA 可能让细胞不正常不受控制增长
    • 转译 chaperone HSP90, histone deacetylase 等会影响 DNA 表现的蛋白质之基因
    • 调控癌细胞附近环境的相关基因
  • 正常细胞如发现自己的基因有异状,会立即修复,无法修复就执行程序性细胞死亡,避免有问题的基因对细胞造成不良影响,然癌细胞因为参与监测和修复的基因变异,使得没办法检查是否有异状、无法修复受损之处、无法启动计划性细胞死亡
  • VHL 基因突变,刺激细胞分泌血管内皮细胞生长因子,促进血管新生,帮助癌细胞存活
  • EFGR, HER2, FGFR2, PDGFR, TGF-αR2, MET, KIT, RAS, RAF, PI3KCA 和 PTEN 基因突变,使细胞无限制合成会与生长因子结合的受体,或是活化受体
  • K-RAS, B-RAF 基因突变使癌细胞能在低浓度葡萄糖环境下生存
  • MYC, BCL2 基因,使细胞无法正常调节细胞周期,或是细胞自噬

Kinases 在癌细胞里扮演的角色[编辑]

近代许多抗癌药物研究集中在讯息传递路径上,尤其是激酶(Kinases)。蛋白质激酶(protein kinases, PTKs)以 ATP 作为磷酸来源,磷酸化蛋白质上特定的氨基酸,蛋白质结构因而变化,使蛋白质有活性或失去活性(类似开关概念)

Protein phosphorylation

根据 PTKs 会催化的氨基酸,可大致分成三类:

  • Tyrosine kinases(TKs):磷酸化酪氨酸上的苯上 OH 基团
  • Serine-theronins(Ser-Thr) kinases:磷酸这两个氨基酸上的醇基
  • Histidine kinases:磷酸化组氨酸上的氮原子