藥物化學/抗癌藥/癌症與細胞傳遞概要

致癌基因與訊息傳遞

• 致癌基因轉譯的蛋白質通常為受體，在細胞表面上與生長或生存因子結合，結合後促發下游訊息傳遞路徑，促進細胞生長、分裂或引起計劃性細胞死亡（apoptosis）
• 若致癌基因突變，會使細胞不正常生長與分裂，變成癌細胞
• 第一個人類致癌基因在 1982 年被發現，直到今天已發現超過 500 個基因與致癌有關，大致可分成：
  • 致癌基因（RAS, RAF, PI3KCA）；抑癌基因（P53, PTEN）
  • BRCA1 和 BRCA2 基因如果突變或變異，DNA 修復功能失去，使細胞無法即時修復有問題的 DNA ，有問題的 DNA 可能讓細胞不正常不受控制增長
  • 轉譯 chaperone HSP90, histone deacetylase 等會影響 DNA 表現的蛋白質之基因
  • 調控癌細胞附近環境的相關基因
• 正常細胞如發現自己的基因有異狀，會立即修復，無法修復就執行程序性細胞死亡，避免有問題的基因對細胞造成不良影響，然癌細胞因為參與監測和修復的基因變異，使得沒辦法檢查是否有異狀、無法修復受損之處、無法啟動計劃性細胞死亡
• VHL 基因突變，刺激細胞分泌血管內皮細胞生長因子，促進血管新生，幫助癌細胞存活
• EFGR, HER2, FGFR2, PDGFR, TGF-αR2, MET, KIT, RAS, RAF, PI3KCA 和 PTEN 基因突變，使細胞無限制合成會與生長因子結合的受體，或是活化受體
• K-RAS, B-RAF 基因突變使癌細胞能在低濃度葡萄糖環境下生存
• MYC, BCL2 基因，使細胞無法正常調節細胞週期，或是細胞自噬

Kinases 在癌細胞裏扮演的角色

近代許多抗癌藥物研究集中在訊息傳遞路徑上，尤其是激酶（Kinases）。蛋白質激酶（protein kinases, PTKs）以 ATP 作為磷酸來源，磷酸化蛋白質上特定的胺基酸，蛋白質結構因而變化，使蛋白質有活性或失去活性（類似開關概念）

Protein phosphorylation

根據 PTKs 會催化的胺基酸，可大致分成三類：

• Tyrosine kinases（TKs）：磷酸化酪氨酸上的苯上 OH 基團
• Serine-theronins(Ser-Thr) kinases：磷酸這兩個胺基酸上的醇基
• Histidine kinases：磷酸化組氨酸上的氮原子