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细胞生物学/细胞间信息传递障碍与疾病

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细胞间信息传递 - 细胞间信息传递的方式和途径 - 细胞的信号转导及其关键分子 - 细胞的主要信号转导通路 - 细胞信号转导通路的整合与调控 - 细胞间信息传递障碍与疾病
信息传递在细胞的正常功能与代谢中起着极其重要的作用,从受体接受信号至细胞对信号做出反应过程中的任何环节发生异常均可导致疾病的发生。阐明细胞信号转导机制对于认识生命活动的本质具有重要的理论意义,同时也为医学的发展带来新的机遇和挑战。细胞信号转导机制的研究在医学发展中的意义主要体现在两个方面:首先是对疾病发病机制的深入认识;其次可为疾病的诊断和治疗提供新的靶位。

受体异常与疾病[编辑]

这是一类因受体的数量或结构和功能异常引起的疾病,根据病因不同,可分为三类:

  1. 因受体基因突变,致使受体缺乏或结构异常引起遗传性或原发性受体疾病 如非胰岛素依赖性糖尿病即是一种常见的遗传性受体疾病。遗传因素导致胰岛素受体数量减少或功能异常,使细胞对胰岛素的敏感性降低,耐受力增强,由胰岛素激发的细胞内信号转导过程不能正常进行,细胞糖代谢出现障碍,最终导致糖尿病。
  2. 机体自身产生受体的抗体可导致自身免疫性受体疾病 在某些情况下,机体自身可产生受体的抗体,这些抗体与受体结合后,可封闭受体的作用,使受体功能发生改变,由此引起自身免疫性受体疾病。如重症肌无力患者体内存在抗乙酰胆碱受体的抗体,当其与乙酰胆碱受体结合后,降低了受体与乙酰胆碱的结合能力,同时促使受体发生分解,细胞表面受体的数最明显减少,与该受体相关的信号转导过程不能正常进行,继而出现相关疾病。
  3. 机体自身代谢紊乱引发继发性受体疾病 这是一类因机体自身代谢紊乱,引起受体异常后产生的疾病。如肥胖可降低胰岛素受体的功能,引发糖尿病;心功能不全可使心肌细胞的受体数量减少。

G蛋白与疾病[编辑]

G蛋白的α亚基上含有细菌毒素糖基化修饰位点,细菌毒素能使这些位点糖基化,引起α亚基的GTP酶活性失活或与受体结合的能力降低,导致某些疾病的发生。由霍乱弧菌所致的腹泻即与G蛋白的异常密切相关。霍乱弧菌在肠道产生的霍乱毒素由A、B两个亚基组成,A亚基具有ADP核酸转移酶的活性,当霍乱毒素与肠上皮细胞表面受体结合后,A亚基穿过胞膜、插入胞内,催化NAD+中的ADP转移至Gs的α亚基上,使其在与GTP结合后,丧失GTP酶活性,不能水解GTP为GDP,使G蛋白的α亚基与βγ复合物保持激活状态,致使靶蛋白AC持续活化,细胞中cAMP合成显著增加,促使C1-与HCO3-不断进入肠腔,细胞内外渗透压失去平衡,水大量溢入肠腔,导致急性腹泻和脱水,如不采取紧急措施补充水和电解质,就会导致死亡。

蛋白激酶与疾病[编辑]

在B淋巴细胞和T淋巴细胞中有许多种类的酪氨酸激酶,它们在传递淋巴细胞特异性信号、调节机体免疫反应中起着重要的作用。这些激酶组成及数量上的变化可使淋巴细胞功能出现异常,导致免疫不全症的发生。临床上常见的X染色体关联免疫不全症的病因即与B淋巴细胞酪氨酸激酶的异常相关。这种患者的B淋巴细胞中含有一种称为Brnton的酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK), 因其基因的转录受阻或氨基酸被置换,发生先天性数量减少或组成异常,从而使幼稚的B淋巴细胞不能分化成为产生免疫球蛋白的浆细胞而致病。类似的情况也存在于T淋巴细胞中,一种非受体型酪氨酸激酶的变异可导致另一种免疫不全症的发生。另外,蛋白激酶的异常还与肿瘤的发生相关。某些肿瘤促进剂,如佛波酯作用于细胞时,因其分子结构与DAG相似但难于降解,故易在细胞内蓄积且取代DAG与PKC结合,引起PKC长期和不可逆地激活,从而刺激细胞持续增殖,最终产生 肿瘤。

信号转导与药物研发[编辑]

研究细胞信号转导在疾病发生过程中的重要作用可为药物的筛选和开发提供新的靶位,由此产生了信号转导药物这一概念。信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物研究的基础,尤其是各种蛋白激酶的抑制剂已被广泛用作母体药物进行抗肿瘤新药的研究中。一种信号转导药物是否可用于疾病的临床治疗且具有较少的副作用主要取决于两方面:首先为它所作用的信号转导通路在体内是否广泛存在,如果该通路广泛存在于各种细胞内,则其副作用很难控制;其次是药物自身的选择性,对信号转导分子的选择性越高,副作用越小。目前,已有一些信号转导药物用于临床,尤其是肿瘤治疗领域。例如表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶选择性抑制剂吉非替尼、埃克替尼及奥斯替尼等已用于肺癌患者的个体化治疗。