藥物化學/抗癌藥/EGFR 激酶抑制劑 和 EGFR/HER2 激酶抑制劑/Gefitinib

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  • 第一個抗 EGFR 藥物,研究代號 ZO-1839,商品名 Iressa
  • 1990 年代被 AstraZeneca 藥廠開發出來;2003 年核准用於 platinum 和 docetaxel 治療無效的局部晚期非小細胞肺癌(NSCLC)
  • 在之後的大型隨機試驗中,發現其對 NSCLC 治療在生存率上並無表現優異,即便與 platinum 藥物合併使用也無臨床上的益處,加上在日本文獻指出他有致死性的肺毒性,因此逐漸被 Erlotinib 取代

    藥物結構[编辑]

    Gefitinib Structural Formula V1.svg

    藥物機轉[编辑]

    • ATP 與 EGFR 的 kinase 活化為鍵結情形
      • ATP 與 Gln-767 和 Met-769 形成氫鍵
      • ribose 置於 pocket,三磷酸鏈擺在 cleft,並朝向酵素表面
      • 有一個疏水性 pocket 並未被 ATP 佔據,在日後藥物設計時這裡是一個很好發揮的點

    Binding of ATP to kinase active site of EGFR.svg

    • Gefitinib 與 EGFR 的 kinase 活化為鍵結情形

    Binding of Gefitinib to EGFR.svg

    藥物發現[编辑]

    • 在高速化合物篩選,尋找對 EGFR 催化 domain 有作用的化合物
    • 發現 4-anilinoquinazolines
    • 對其做 SAR 研究

    4-anilinoquinazolines SAR.svg

    抗藥性[编辑]

    Gefitinib 與 ATP 競爭同一個 domain,只要 ATP 濃度夠高就可以排擠 Gefitinib。為了解決這個問題,日後藥廠紛紛開發不可逆抑制劑

    藥物代謝[编辑]

    • CYP2D6 催化 quinazoline 7-methoxy ether 去烷基成 phenolic 代謝物
    • 去氟化代謝,接著再 p-hydroxylation 成 aniline phenyl 基團,並在肝臟(CYP3A4)或肺臟(CYP1A1)代謝成 quinoneimine
      • 有抽菸者,產生 quinoneimine 的數量會比無抽菸者高 12 倍

    Gefitinib metabolism.svg

    不良反應[编辑]

    • 皮疹
    • 腹瀉
    • 致命性間質性肺疾病
    • 間質性肺炎
    • 肺部纖維化
    • 角膜潰瘍
    • 誘導睫毛增長,使眼睛疼痛