药物化学/抗癌药/EGFR 激酶抑制剂 和 EGFR/HER2 激酶抑制剂/Gefitinib

第一个抗 EGFR 药物，研究代号 ZO-1839，商品名 Iressa

1990 年代被 AstraZeneca 药厂开发出来；2003 年核准用于 platinum 和 docetaxel 治疗无效的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）

在之后的大型随机试验中，发现其对 NSCLC 治疗在生存率上并无表现优异，即便与 platinum 药物合并使用也无临床上的益处，加上在日本文献指出他有致死性的肺毒性，因此逐渐被 Erlotinib 取代

药物结构

药物机转

• ATP 与 EGFR 的 kinase 活化为键结情形
  • ATP 与 Gln-767 和 Met-769 形成氢键
  • ribose 置于 pocket，三磷酸链摆在 cleft，并朝向酵素表面
  • 有一个疏水性 pocket 并未被 ATP 占据，在日后药物设计时这里是一个很好发挥的点

• Gefitinib 与 EGFR 的 kinase 活化为键结情形

药物发现

• 在高速化合物筛选，寻找对 EGFR 催化 domain 有作用的化合物
• 发现 4-anilinoquinazolines
• 对其做 SAR 研究

抗药性

Gefitinib 与 ATP 竞争同一个 domain，只要 ATP 浓度够高就可以排挤 Gefitinib。为了解决这个问题，日后药厂纷纷开发不可逆抑制剂

药物代谢

• CYP2D6 催化 quinazoline 7-methoxy ether 去烷基成 phenolic 代谢物
• 去氟化代谢，接着再 p-hydroxylation 成 aniline phenyl 基团，并在肝脏（CYP3A4）或肺脏（CYP1A1）代谢成 quinoneimine
  • 有抽烟者，产生 quinoneimine 的数量会比无抽烟者高 12 倍

不良反应

• 皮疹
• 腹泻
• 致命性间质性肺疾病
• 间质性肺炎
• 肺部纤维化
• 角膜溃疡
• 诱导睫毛增长，使眼睛疼痛