藥物化學/抗癌藥/EGFR 激酶抑制劑 和 EGFR/HER2 激酶抑制劑/Gefitinib

第一個抗 EGFR 藥物，研究代號 ZO-1839，商品名 Iressa

1990 年代被 AstraZeneca 藥廠開發出來；2003 年核准用於 platinum 和 docetaxel 治療無效的局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）

在之後的大型隨機試驗中，發現其對 NSCLC 治療在生存率上並無表現優異，即便與 platinum 藥物合併使用也無臨床上的益處，加上在日本文獻指出他有致死性的肺毒性，因此逐漸被 Erlotinib 取代

藥物結構

藥物機轉

• ATP 與 EGFR 的 kinase 活化為鍵結情形
  • ATP 與 Gln-767 和 Met-769 形成氫鍵
  • ribose 置於 pocket，三磷酸鏈擺在 cleft，並朝向酵素表面
  • 有一個疏水性 pocket 並未被 ATP 佔據，在日後藥物設計時這裏是一個很好發揮的點

• Gefitinib 與 EGFR 的 kinase 活化為鍵結情形

藥物發現

• 在高速化合物篩選，尋找對 EGFR 催化 domain 有作用的化合物
• 發現 4-anilinoquinazolines
• 對其做 SAR 研究

抗藥性

Gefitinib 與 ATP 競爭同一個 domain，只要 ATP 濃度夠高就可以排擠 Gefitinib。為了解決這個問題，日後藥廠紛紛開發不可逆抑制劑

藥物代謝

• CYP2D6 催化 quinazoline 7-methoxy ether 去烷基成 phenolic 代謝物
• 去氟化代謝，接着再 p-hydroxylation 成 aniline phenyl 基團，並在肝臟（CYP3A4）或肺臟（CYP1A1）代謝成 quinoneimine
  • 有抽煙者，產生 quinoneimine 的數量會比無抽煙者高 12 倍

不良反應

• 皮疹
• 腹瀉
• 致命性間質性肺疾病
• 間質性肺炎
• 肺部纖維化
• 角膜潰瘍
• 誘導睫毛增長，使眼睛疼痛