藥物化學/抗癌藥/VEGFR激酶抑制劑/Sorafenib

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藥物結構[编辑]

Sorafenib.svg

藥物機轉[编辑]

  • pyridine 的氮是非離子化
  • methylamide 的 NH 與 hinge region 上 Cys919 的羰基形成氫鍵
  • trifluoromethylphenyl 落在疏水性 pocket
  • urea 扮演 anchor 角色,就像 imatinib 的 amide,與多個氨基酸形成氫鍵,包括 Asp1046 和 Glutamate

藥物發現[编辑]

  • 高效率篩選 200,000 個化合物,尋找可以抑制 Raf-1 kinase(又稱 c-Raf),找到一個帶有尿素基團的化合物 I
  • 接上各個取代基做研究,發現在苯環對位接上甲基,可以讓活性提高 10 倍
  • 之後不管合成出多少個衍生物,在活性上都沒有改善
  • 因此藥物化學家開始嘗試改變任何一個環或取代基,使用平行和乘法,產生 1000 個類似物
  • 發現化合物 IV,相比化合物 II,活性有稍微提升
  • 做 SAR 研究,初步認為 phenoxy 和 isoxazole 可能對活性提升都沒有好處
    • 化合物 III 有 phenoxy,化合物 VI 有 isoxazole,這兩個化合物活性都沒化合物 I 好
  • 化合物 IV 作為新的先導化合物,以 pyridine 取代苯環,生成化合物 V,結果活性提升五倍,且水溶解度和 cLogP 也有改善
  • 最後優化出 Sorafenib,活性比原本的先導化合物高 1000 倍

Sorafenib development.svg

交互作用[编辑]

抑制 CYP3A4, 2D6, 2B6, 2C19 和 2C8

藥物代謝[编辑]

9~16% 藥物被 CYP3A4 N 氧化代謝,代謝物與原要活性相當,之後接上葡萄糖醛酸 Sorafenib metabolism.svg