药物化学/抗癌药/VEGFR激酶抑制剂/Sorafenib

维基教科书,自由的教学读本

药物结构[编辑]

药物机转[编辑]

  • pyridine 的氮是非离子化
  • methylamide 的 NH 与 hinge region 上 Cys919 的羰基形成氢键
  • trifluoromethylphenyl 落在疏水性 pocket
  • urea 扮演 anchor 角色,就像 imatinib 的 amide,与多个氨基酸形成氢键,包括 Asp1046 和 Glutamate

药物发现[编辑]

  • 高效率筛选 200,000 个化合物,寻找可以抑制 Raf-1 kinase(又称 c-Raf),找到一个带有尿素基团的化合物 I
  • 接上各个取代基做研究,发现在苯环对位接上甲基,可以让活性提高 10 倍
  • 之后不管合成出多少个衍生物,在活性上都没有改善
  • 因此药物化学家开始尝试改变任何一个环或取代基,使用平行和乘法,产生 1000 个类似物
  • 发现化合物 IV,相比化合物 II,活性有稍微提升
  • 做 SAR 研究,初步认为 phenoxy 和 isoxazole 可能对活性提升都没有好处
    • 化合物 III 有 phenoxy,化合物 VI 有 isoxazole,这两个化合物活性都没化合物 I 好
  • 化合物 IV 作为新的先导化合物,以 pyridine 取代苯环,生成化合物 V,结果活性提升五倍,且水溶解度和 cLogP 也有改善
  • 最后优化出 Sorafenib,活性比原本的先导化合物高 1000 倍

交互作用[编辑]

抑制 CYP3A4, 2D6, 2B6, 2C19 和 2C8

药物代谢[编辑]

9~16% 药物被 CYP3A4 N 氧化代谢,代谢物与原要活性相当,之后接上葡萄糖醛酸