藥物化學/抗癌藥/VEGFR激酶抑制劑

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血管新生作用[编辑]

當腫瘤細胞越長越大時,對營養和氧氣的需求也隨之越來越大,這時腫瘤細胞會刺激原本存在的微血管長出新血管,將新血管伸進腫瘤細胞內,直接供給營養和氧氣給腫瘤細胞,這個過程叫血管新生作用。在正常情況下,人體也會有的血管新生作用,像是在傷口癒合時。在癌症上,腫瘤細胞釋放大量血管新生因子,隨著腫瘤增生或是缺氧的情況,腫瘤細胞會大量表現和活化缺氧誘導因子(HIF)、表皮生長因子(EGF)和 IGF-1,誘導活化 PI3K 和 MAPK 訊息傳遞路徑。

部分促血管新生生長因子,像是血管內皮細胞生長因子(VEGF)家族、血小板衍生生長因子(PDGF),和成纖維細胞生長因子(FGF),與細胞表面上的酪氨酸激酶受體 VEGFR-1、VEGFR-2,和 VEGFR-3 結合並活化。VEGFR-1 是第一個被人類發現的酪氨酸激酶受體,與腫瘤生長和轉移有關,包括誘導基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases),像是 MM9(M-phase phosphoprotein 9);VEGFR-2 存在於內皮細胞,與血管的有絲分裂、趨化作用和血管通透性有關;活化 VEGFR-3 會促進淋巴管生成。

VEGF 訊息傳遞路徑與血管生成息息相關,且參與血管新生作用中各個階段,使之成為癌症治療的開發焦點,干擾 VEGF 訊息因而變成治療與血管新生作用相關癌症的治療策略。

VEGFR 抑制劑[编辑]

Semaxanib(SU-5416)是第一個可以抑制 VEGFR-1 和 PDGFRs 的 indolinone 衍生物。在高效率篩選化合物資料庫中發現,並做到第三期臨床試驗大腸癌治療,但後來在第三期人體試驗中暫停

Semaxanib.svg

在 Semaxanib 的第 C4' 接上 propionic acid,變成化合物 SU-6668,同樣地在臨床試驗中暫停,後來 diethylaminoethylvarbamoyl 衍生物 Sunitinib (SU-11248)分別在 2006 年和 2011 年核准用於消化道和腎臟癌,以及神經性內分泌性胰臟癌。

SU-6668.svg

Sunitinib.svg

SU-6668 與 VEGFR-1 的鍵結情形

Binding of SU-6668 to VEGFR-1.svg

代表藥物[编辑]