药理学/胆碱性受体促进剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂/药效学
吸收、分布和代谢
[编辑]胆碱酯药物
[编辑]- 由于其亲水性，胆碱酯吸收差，也不易分布至中枢神经系统
- 全部的胆碱酯都会在消化道中水解，因此不适合口服
- Acetylcholine 最容易被胆碱酯酶水解
- 因此需要大量静脉注射 5-20 秒，才有可侦测的生理影响
- 肌肉注射和皮下注射只有局部作用
- 其他三个药物对于胆碱酯酶皆具有抗性
- β-甲基基团（Methacholine, Bethanechol）有助于降低药物对于尼古丁受体的活性
非（拟）胆碱之生物碱药物
[编辑]- 各种服药途径皆有良好的吸收
- 尼古丁，油溶性，可以透过皮肤吸收
- 蕈毒碱，四级铵，从消化道中吸收较不完全，却有中枢作用
- 透过肾脏排泄，酸化尿液有助于三级胺的清除
作用机转
[编辑]活化副交感神经系统有两个主要机制：
- 副交感神经释放乙酰胆碱，刺激目标细胞的蕈毒碱受体，改变器官功能
- 副交感神经释放乙酰胆碱，刺激神经末端的蕈毒碱受体，抑制神经传导物质释放
| 蕈毒碱促进剂 | 对 AChE 的敏感性 | 蕈毒碱活性 | 尼古丁活性 | 蕈毒碱作用 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 心血管作用 | 消化道作用 | 泌尿道与膀胱 | 眼睛（局部服用） | 被 Atropine 拮抗 | ||||
| Acetylcholine | ++++ | +++ | +++（或 ++） | ++ | ++ | ++ | + | +++ |
| Methacholine | + | ++++ | 无（或 +） | +++ | ++ | ++ | + | +++ |
| Carbachol | 微弱 | ++ | +++ | + | +++ | +++ | ++ | + |
| Bethanechol | 微弱 | ++ | 无 | ± | +++ | +++ | ++ | +++ |
| Mscarine | 微弱 | 无 | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | |
| Pilocarpine | 微弱 | 无 | + | +++ | +++ | ++ | +++ | |
Pilocarpine 为部分促进剂
器官系统影响
[编辑]眼睛
[编辑]- 蕈毒碱促进剂造成虹膜括约肌收缩，使瞳孔缩小；使睫状肌收缩，适合看近物
- 眼房水排出
心血管系统
[编辑]- 蕈毒碱促进剂主要影响为降低周边血管阻力与改变心跳
- 大剂量的乙酰胆碱会造成心跳过慢、AV node 传导降低与低血压
- 蕈毒碱刺激 M2 受体，使 pacemaker 减慢
- 蕈毒碱对静脉造成的生理影响没有如对动脉般广泛
- 静脉注射最低治疗浓度的乙酰胆碱（20-50 mcg/min），造成血管扩张而致血压降低，并因为反射而使心跳加速
- 蕈毒碱刺激 M3 受体，使内皮细胞释放内皮衍化放松因子（endothelium-derived relaxing factor, EDRF） 和 NO，扩散至周围的血管平滑肌，造成血管扩张
- 当乙酰胆碱浓度大于 10-7M时，会直接刺激血管平滑肌上的 M3 受体，使 IP3 产生、增加细胞内钙离子浓度，而使血管收缩
- 如果内皮细胞被移除或受到伤害（如动脉粥硬化），那放松效果就被移除，变成血管收缩（见上点）
- 乙酰胆碱会借由 NO/cGMP 路径使冠状动脉平滑肌放松
- 大部分的蕈毒碱受体促进剂造成的生理影响皆与乙酰胆碱相同
- 只有 Pilocarpine 例外，如以静脉注射服用药物，一开始会造成低血压效应，而后高血压效应，因为该药物会与节后交感神经元的 M1 受体结合，使钾离子通道关闭，引发突触后慢兴奋电位（此影响可被 atropine 阻止）
呼吸系统
[编辑]- 蕈毒碱造成支气管平滑肌收缩、支气管粘膜分泌
消化道
[编辑]- 增加肠道分泌与蠕动（因为平滑肌收缩）
- 唾液腺和胃腺最受影响，胰腺和小肠腺体就没影响这么大
- 蠕动增加，大部分括约肌放松
- 回肠因为缺少 M2 和 M3 受体，因此不收缩
泌尿生殖系统
[编辑]- 刺激逼尿肌
- 放松三角肌与括约肌
- 人类子宫对蕈毒碱促进剂特别不敏感
其他分泌腺
[编辑]- 体温调节汗腺、泪腺和鼻咽腺分泌
中枢神经系统
[编辑]- CNS 中，两种胆碱性受体皆有，大脑里以蕈毒碱受体居多，而脊柱则以尼古丁受体居多
- M1 受体与认知功能较有关
- 虽然大脑中，尼古丁受体分布较不丰富，但仍有生理影响
- α4β2 尼古丁受体是大脑中最丰富的尼古丁受体
- 乙酰胆碱与尼古丁会刺激突触前尼古丁受体，释放神经传导物质（glutamate，血清素，GABA，多巴胺和去甲肾上腺素）
- 在海马中，乙酰胆碱透过 α3β4 尼古丁受体调节 NE 释放
- 在海马与大脑皮质中，乙酰胆碱抑制神经释放乙酰胆碱
- 慢性暴露尼古丁，会使边缘系统中神经大量释放多巴胺，可能是烟草造成成瘾的机转；接着因为长期刺激，受体去敏化
- α7 尼古丁受体（在周边神经系统也有发现）可能与认知和疼痛感有关（目前正在研究此受体，以发展治疗思觉失调症的药物）
周边神经系统
[编辑]- 尼古丁对神经的亲和力比对骨骼肌尼古丁受体大
- 对交感神经和副交感神经都有影响
- 对于心血管系统，主要是交感神经优势
- 对于肠胃道和泌尿道，副交感神经优势：恶心、呕吐、腹泻和排尿
- 肠外注射尼古丁后，高血压，反社使迷走神经让心跳降低，血压降低，然后又刺激交感神经，使心跳加快，如此交替
- 在糖尿病神经病变与淀粉样变性的患者上，自身抗体攻击自身 α3β4 尼古丁受体，造成姿态性低血压、不太出汗、口干、眼干、压感反射低下、尿滞留、便秘和射精功能异常
- 尼古丁受体也存在于冠状动脉、颈动脉、主动脉的传入神经上以及颈动脉的球细胞上
神经-肌肉结合处
[编辑]- 尼古丁促进剂使终板立刻去极化，增加 Na+ 和 K+ 离子的通透性
免役
[编辑]- 巨噬细胞上有 α7 尼古丁受体，受尼古丁或乙酰胆碱刺激后，抑制巨噬细胞释放会引起发炎的细胞激素