藥理學/膽鹼性受體促進劑與乙醯膽鹼酯酶抑制劑/藥效學

吸收、分佈和代謝

膽鹼酯藥物

• 由於其親水性，膽鹼酯吸收差，也不易分佈至中樞神經系統
• 全部的膽鹼酯都會在消化道中水解，因此不適合口服
• Acetylcholine 最容易被膽鹼酯酶水解
  • 因此需要大量靜脈注射 5-20 秒，才有可偵測的生理影響
  • 肌肉注射和皮下注射只有局部作用
• 其他三個藥物對於膽鹼酯酶皆具有抗性
• β-甲基基團（Methacholine, Bethanechol）有助於降低藥物對於尼古丁受體的活性

非（擬）膽鹼之生物鹼藥物

• 各種服藥途徑皆有良好的吸收
• 尼古丁，油溶性，可以透過皮膚吸收
• 蕈毒鹼，四級銨，從消化道中吸收較不完全，卻有中樞作用
• 透過腎臟排泄，酸化尿液有助於三級胺的清除

作用機轉

活化副交感神經系統有兩個主要機制：

• 副交感神經釋放乙醯膽鹼，刺激目標細胞的蕈毒鹼受體，改變器官功能
• 副交感神經釋放乙醯膽鹼，刺激神經末端的蕈毒鹼受體，抑制神經傳導物質釋放

蕈毒鹼促進劑	對 AChE 的敏感性	蕈毒鹼活性	尼古丁活性	蕈毒鹼作用
				心血管作用	消化道作用	泌尿道與膀胱	眼睛（局部服用）	被 Atropine 拮抗
Acetylcholine	++++	+++	+++（或 ++）	++	++	++	+	+++
Methacholine	+	++++	無（或 +）	+++	++	++	+	+++
Carbachol	微弱	++	+++	+	+++	+++	++	+
Bethanechol	微弱	++	無	±	+++	+++	++	+++
Mscarine	微弱		無	++	+++	+++	++	+++
Pilocarpine	微弱		無	+	+++	+++	++	+++

Pilocarpine 為部分促進劑

器官系統影響

眼睛

• 蕈毒鹼促進劑造成虹膜括約肌收縮，使瞳孔縮小；使睫狀肌收縮，適合看近物
• 眼房水排出

心血管系統

• 蕈毒鹼促進劑主要影響為降低周邊血管阻力與改變心跳
• 大劑量的乙醯膽鹼會造成心跳過慢、AV node 傳導降低與低血壓
• 蕈毒鹼刺激 M₂ 受體，使 pacemaker 減慢
• 蕈毒鹼對靜脈造成的生理影響沒有如對動脈般廣泛
• 靜脈注射最低治療濃度的乙醯膽鹼（20-50 mcg/min），造成血管擴張而致血壓降低，並因為反射而使心跳加速
  • 蕈毒鹼刺激 M₃ 受體，使內皮細胞釋放內皮衍化放鬆因子（endothelium-derived relaxing factor, EDRF） 和 NO，擴散至周圍的血管平滑肌，造成血管擴張
  • 當乙醯膽鹼濃度大於 10^-7M時，會直接刺激血管平滑肌上的 M₃ 受體，使 IP₃ 產生、增加細胞內鈣離子濃度，而使血管收縮
  • 如果內皮細胞被移除或受到傷害（如動脈粥硬化），那放鬆效果就被移除，變成血管收縮（見上點）
• 乙醯膽鹼會藉由 NO/cGMP 路徑使冠狀動脈平滑肌放鬆
• 大部分的蕈毒鹼受體促進劑造成的生理影響皆與乙醯膽鹼相同
• 只有 Pilocarpine 例外，如以靜脈注射服用藥物，一開始會造成低血壓效應，而後高血壓效應，因為該藥物會與節後交感神經元的 M₁ 受體結合，使鉀離子通道關閉，引發突觸後慢興奮電位（此影響可被 atropine 阻止）

呼吸系統

• 蕈毒鹼造成支氣管平滑肌收縮、支氣管粘膜分泌

消化道

• 增加腸道分泌與蠕動（因為平滑肌收縮）
• 唾液腺和胃腺最受影響，胰腺和小腸腺體就沒影響這麼大
• 蠕動增加，大部分括約肌放鬆
• 迴腸因為缺少 M₂ 和 M₃ 受體，因此不收縮

泌尿生殖系統

• 刺激逼尿肌
• 放鬆三角肌與括約肌
• 人類子宮對蕈毒鹼促進劑特別不敏感

其他分泌腺

• 體溫調節汗腺、淚腺和鼻咽腺分泌

中樞神經系統

• CNS 中，兩種膽鹼性受體皆有，大腦裡以蕈毒鹼受體居多，而脊柱則以尼古丁受體居多
• M₁ 受體與認知功能較有關
• 雖然大腦中，尼古丁受體分佈較不豐富，但仍有生理影響
  • α4β2 尼古丁受體是大腦中最豐富的尼古丁受體
  • 乙醯膽鹼與尼古丁會刺激突觸前尼古丁受體，釋放神經傳導物質（glutamate，血清素，GABA，多巴胺和去甲腎上腺素）
  • 在海馬中，乙醯膽鹼透過 α3β4 尼古丁受體調節 NE 釋放
  • 在海馬與大腦皮質中，乙醯膽鹼抑制神經釋放乙醯膽鹼
  • 慢性暴露尼古丁，會使邊緣系統中神經大量釋放多巴胺，可能是菸草造成成癮的機轉；接著因為長期刺激，受體去敏化
  • α7 尼古丁受體（在周邊神經系統也有發現）可能與認知和疼痛感有關（目前正在研究此受體，以發展治療思覺失調症的藥物）

周邊神經系統

• 尼古丁對神經的親和力比對骨骼肌尼古丁受體大
• 對交感神經和副交感神經都有影響
  • 對於心血管系統，主要是交感神經優勢
  • 對於腸胃道和泌尿道，副交感神經優勢：噁心、嘔吐、腹瀉和排尿
• 腸外注射尼古丁後，高血壓，反社使迷走神經讓心跳降低，血壓降低，然後又刺激交感神經，使心跳加快，如此交替
• 在糖尿病神經病變與澱粉樣變性的患者上，自身抗體攻擊自身 α3β4 尼古丁受體，造成姿態性低血壓、不太出汗、口乾、眼乾、壓感反射低下、尿滯留、便秘和射精功能異常
• 尼古丁受體也存在於冠狀動脈、頸動脈、主動脈的傳入神經上以及頸動脈的球細胞上

神經-肌肉結合處

• 尼古丁促進劑使終板立刻去極化，增加 Na⁺ 和 K⁺ 離子的通透性

免役

• 巨噬細胞上有 α7 尼古丁受體，受尼古丁或乙醯膽鹼刺激後，抑制巨噬細胞釋放會引起發炎的細胞激素