藥理學/膽鹼性受體促進劑與乙醯膽鹼酯酶抑制劑/藥效學
吸收、分佈和代謝
[编辑]膽鹼酯藥物
[编辑]- 由於其親水性，膽鹼酯吸收差，也不易分佈至中樞神經系統
- 全部的膽鹼酯都會在消化道中水解，因此不適合口服
- Acetylcholine 最容易被膽鹼酯酶水解
- 因此需要大量靜脈注射 5-20 秒，才有可偵測的生理影響
- 肌肉注射和皮下注射只有局部作用
- 其他三個藥物對於膽鹼酯酶皆具有抗性
- β-甲基基團（Methacholine, Bethanechol）有助於降低藥物對於尼古丁受體的活性
非（擬）膽鹼之生物鹼藥物
[编辑]- 各種服藥途徑皆有良好的吸收
- 尼古丁，油溶性，可以透過皮膚吸收
- 蕈毒鹼，四級銨，從消化道中吸收較不完全，卻有中樞作用
- 透過腎臟排泄，酸化尿液有助於三級胺的清除
作用機轉
[编辑]活化副交感神經系統有兩個主要機制：
- 副交感神經釋放乙醯膽鹼，刺激目標細胞的蕈毒鹼受體，改變器官功能
- 副交感神經釋放乙醯膽鹼，刺激神經末端的蕈毒鹼受體，抑制神經傳導物質釋放
| 蕈毒鹼促進劑 | 對 AChE 的敏感性 | 蕈毒鹼活性 | 尼古丁活性 | 蕈毒鹼作用 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 心血管作用 | 消化道作用 | 泌尿道與膀胱 | 眼睛（局部服用） | 被 Atropine 拮抗 | ||||
| Acetylcholine | ++++ | +++ | +++（或 ++） | ++ | ++ | ++ | + | +++ |
| Methacholine | + | ++++ | 無（或 +） | +++ | ++ | ++ | + | +++ |
| Carbachol | 微弱 | ++ | +++ | + | +++ | +++ | ++ | + |
| Bethanechol | 微弱 | ++ | 無 | ± | +++ | +++ | ++ | +++ |
| Mscarine | 微弱 | 無 | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | |
| Pilocarpine | 微弱 | 無 | + | +++ | +++ | ++ | +++ | |
Pilocarpine 為部分促進劑
器官系統影響
[编辑]眼睛
[编辑]- 蕈毒鹼促進劑造成虹膜括約肌收縮，使瞳孔縮小；使睫狀肌收縮，適合看近物
- 眼房水排出
心血管系統
[编辑]- 蕈毒鹼促進劑主要影響為降低周邊血管阻力與改變心跳
- 大劑量的乙醯膽鹼會造成心跳過慢、AV node 傳導降低與低血壓
- 蕈毒鹼刺激 M2 受體，使 pacemaker 減慢
- 蕈毒鹼對靜脈造成的生理影響沒有如對動脈般廣泛
- 靜脈注射最低治療濃度的乙醯膽鹼（20-50 mcg/min），造成血管擴張而致血壓降低，並因為反射而使心跳加速
- 蕈毒鹼刺激 M3 受體，使內皮細胞釋放內皮衍化放鬆因子（endothelium-derived relaxing factor, EDRF） 和 NO，擴散至周圍的血管平滑肌，造成血管擴張
- 當乙醯膽鹼濃度大於 10-7M時，會直接刺激血管平滑肌上的 M3 受體，使 IP3 產生、增加細胞內鈣離子濃度，而使血管收縮
- 如果內皮細胞被移除或受到傷害（如動脈粥硬化），那放鬆效果就被移除，變成血管收縮（見上點）
- 乙醯膽鹼會藉由 NO/cGMP 路徑使冠狀動脈平滑肌放鬆
- 大部分的蕈毒鹼受體促進劑造成的生理影響皆與乙醯膽鹼相同
- 只有 Pilocarpine 例外，如以靜脈注射服用藥物，一開始會造成低血壓效應，而後高血壓效應，因為該藥物會與節後交感神經元的 M1 受體結合，使鉀離子通道關閉，引發突觸後慢興奮電位（此影響可被 atropine 阻止）
呼吸系統
[编辑]- 蕈毒鹼造成支氣管平滑肌收縮、支氣管粘膜分泌
消化道
[编辑]- 增加腸道分泌與蠕動（因為平滑肌收縮）
- 唾液腺和胃腺最受影響，胰腺和小腸腺體就沒影響這麼大
- 蠕動增加，大部分括約肌放鬆
- 迴腸因為缺少 M2 和 M3 受體，因此不收縮
泌尿生殖系統
[编辑]- 刺激逼尿肌
- 放鬆三角肌與括約肌
- 人類子宮對蕈毒鹼促進劑特別不敏感
其他分泌腺
[编辑]- 體溫調節汗腺、淚腺和鼻咽腺分泌
中樞神經系統
[编辑]- CNS 中，兩種膽鹼性受體皆有，大腦裡以蕈毒鹼受體居多，而脊柱則以尼古丁受體居多
- M1 受體與認知功能較有關
- 雖然大腦中，尼古丁受體分佈較不豐富，但仍有生理影響
- α4β2 尼古丁受體是大腦中最豐富的尼古丁受體
- 乙醯膽鹼與尼古丁會刺激突觸前尼古丁受體，釋放神經傳導物質（glutamate，血清素，GABA，多巴胺和去甲腎上腺素）
- 在海馬中，乙醯膽鹼透過 α3β4 尼古丁受體調節 NE 釋放
- 在海馬與大腦皮質中，乙醯膽鹼抑制神經釋放乙醯膽鹼
- 慢性暴露尼古丁，會使邊緣系統中神經大量釋放多巴胺，可能是菸草造成成癮的機轉；接著因為長期刺激，受體去敏化
- α7 尼古丁受體（在周邊神經系統也有發現）可能與認知和疼痛感有關（目前正在研究此受體，以發展治療思覺失調症的藥物）
周邊神經系統
[编辑]- 尼古丁對神經的親和力比對骨骼肌尼古丁受體大
- 對交感神經和副交感神經都有影響
- 對於心血管系統，主要是交感神經優勢
- 對於腸胃道和泌尿道，副交感神經優勢：噁心、嘔吐、腹瀉和排尿
- 腸外注射尼古丁後，高血壓，反社使迷走神經讓心跳降低，血壓降低，然後又刺激交感神經，使心跳加快，如此交替
- 在糖尿病神經病變與澱粉樣變性的患者上，自身抗體攻擊自身 α3β4 尼古丁受體，造成姿態性低血壓、不太出汗、口乾、眼乾、壓感反射低下、尿滯留、便秘和射精功能異常
- 尼古丁受體也存在於冠狀動脈、頸動脈、主動脈的傳入神經上以及頸動脈的球細胞上
神經-肌肉結合處
[编辑]- 尼古丁促進劑使終板立刻去極化，增加 Na+ 和 K+ 離子的通透性
免役
[编辑]- 巨噬細胞上有 α7 尼古丁受體，受尼古丁或乙醯膽鹼刺激後，抑制巨噬細胞釋放會引起發炎的細胞激素