藥理學/膽鹼性受體促進劑與乙酰膽鹼酯酶抑制劑/直接刺激膽鹼性受體的基本藥理學

結構

膽鹼酯藥物

• 帶有電荷的四級銨使之不溶於脂質
• 蕈毒鹼受體具有強的立體選擇性：（S）-Bethanechol 比 （R）-Bethanechol 強 1000 倍

非膽鹼酯藥物

• 主要作用於蕈毒鹼受體

• 主要作用於尼古丁受體

吸收、分佈和代謝

膽鹼酯藥物

• 由於其親水性，膽鹼酯吸收差，也不易分佈至中樞神經系統
• 全部的膽鹼酯都會在消化道中水解，因此不適合口服
• Acetylcholine 最容易被膽鹼酯酶水解
  • 因此需要大量靜脈注射 5-20 秒，才有可偵測的生理影響
  • 肌肉注射和皮下注射只有局部作用
• 其他三個藥物對於膽鹼酯酶皆具有抗性
• β-甲基基團（Methacholine, Bethanechol）有助於降低藥物對於尼古丁受體的活性

非（擬）膽鹼之生物鹼藥物

• 各種服藥途徑皆有良好的吸收
• 尼古丁，油溶性，可以透過皮膚吸收
• 蕈毒鹼，四級銨，從消化道中吸收較不完全
• 透過腎臟排泄，酸化尿液有助於三級胺的清除

作用機轉

活化副交感神經系統有兩個主要機制：

• 副交感神經釋放乙酰膽鹼，刺激目標細胞的蕈毒鹼受體，改變器官功能
• 副交感神經釋放乙酰膽鹼，刺激神經末端的蕈毒鹼受體，抑制神經傳導物質釋放

Choline Ester	對 AChE 的敏感性	蕈毒鹼活性	尼古丁活性
Acetylcholine	++++	+++	+++
Methacholine	+	++++	無
Carbachol	微弱	++	+++
Bethanechol	微弱	++	無

器官系統影響

眼睛

• 蕈毒鹼促進劑造成虹膜括約肌收縮，使瞳孔縮小；使睫狀肌收縮，適合看近物
• 眼房水排出

心血管系統

• 蕈毒鹼促進劑主要影響為降低周邊血管阻力與改變心跳
• 靜脈注射最低治療濃度的乙酰膽鹼（20-50 mcg/min），造成血管擴張而致血壓降低，並因為反射而使心跳加速
• 大劑量的乙酰膽鹼會造成心跳過慢、AV node 傳導降低與低血壓
• 蕈毒鹼刺激 M₂ 受體，使 pacemaker 減慢
• 蕈毒鹼對靜脈造成的生理影響沒有如對動脈般廣泛
• 蕈毒鹼刺激 M₃ 受體，使內皮細胞釋放 EDRF 和 NO，擴散至周圍的血管平滑肌，造成血管擴張
• 當乙酰膽鹼濃度大於 10^-7M時，會直接刺激血管平滑肌上的 M₃ 受體，使 IP₃ 產生、增加細胞內鈣離子濃度，而使血管收縮
• 乙酰膽鹼會藉由 NO/cGMP 路徑使冠狀動脈平滑肌放鬆
• 大部分的蕈毒鹼受體促進劑造成的生理影響皆與乙酰膽鹼相同
• 只有 Pilocarpine 例外，如以靜脈注射服用藥物，一開始會造成低血壓效應，而後高血壓效應，因為該藥物會激活交感節後神經元的 M₁ 受體，使鉀離子通道關閉，引發慢興奮電位

呼吸系統

• 蕈毒鹼造成支氣管平滑肌收縮、支氣管粘膜分泌

消化道

• 增加腸道分泌與蠕動（因為平滑肌收縮）
• 大部分括約肌放鬆

泌尿生殖系統

• 刺激逼尿肌
• 放鬆三角肌與括約肌
• 人類子宮對蕈毒鹼促進劑特別不敏感

其他分泌腺

• 體溫調節汗腺、淚腺和鼻咽腺分泌

中樞神經系統

• CNS 中，兩種膽鹼性受體皆有，大腦裏以蕈毒鹼受體居多，而脊柱則以尼古丁受體居多
• M₁ 受體與認知功能較有關
• 雖然大腦中，尼古丁受體分佈較不豐富，但仍有生理影響
  • 突觸前尼古丁受體允許乙酰膽鹼與尼古丁調節神經傳導物質釋放
  • 乙酰膽鹼透過 α3β4 尼古丁受體調節海馬中的 NE 釋放
  • 乙酰膽鹼調節海馬與大腦皮質中乙酰膽鹼的釋放
  • α4β2 尼古丁受體是大腦中最豐富的尼古丁受體

周邊神經系統

• 尼古丁對神經的親和力比對骨骼肌尼古丁受體大

神經-肌肉結合處

• 尼古丁促進劑使終板立刻去極化，增加 Na⁺ 和 K⁺ 離子的通透性