藥物化學/抗癌藥/Bcr-Abl 激酶抑制劑/Imatinib

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代號 STI-571,商品名 Glivec。2001 年時核准用於費城染色體陽性的 CML;2002 年核准用於晚期或轉移性胃腸道基質瘤;2008 年核准用於可切除之胃腸道基質瘤的輔助用藥

藥物結構[编辑]

Imatinib.svg

  • 含有 2-phenylaminopyrimidine 藥效團

藥物機轉[编辑]

Binding interaction of imatinib.svg
  • 第二型抑制劑
  • 與非活化構型結合
  • 2-phenylaminopyrimidine 可與 Bcr-Abl 上的 ATP hinge 區域和鄰近的疏水區域鍵結
  • Pyridine 和 pyrimidine 位於 ATP 的 adenine 環所在區域
  • amide 基團在這裡扮演 anchoring 基團,與 glutamate 和 aspartate 鍵結,使藥物穩定方向,讓近一半的結構進入疏水性 pocket,提高藥物的選擇性
  • 實驗發現如果在 amine (與 Thr315 鍵結的)接上烷基,會讓藥物失去活性
  • Piperazine 除了與疏水性區域形成凡德瓦爾力,也與 Ile360 和 His361 的羰基形成氫鍵
  • Piperazine 可能有跟 glutamate 形成離子鍵(圖中未畫出),此 glutamate 存在於三種蛋白質激酶(Abl, c-Kit 和 PDGF-R),而 imatinib 這三個激酶都會抑制
    • 此 glutamate 不存在於 EGFR 和 c-SRC,所以 imatinib 不會抑制這兩個激酶,所以推論這離子鍵在藥物的選擇性上扮演重要角色
    • 因為 c-Kit 也存在於消化道軟組織上,突變形成的癌症叫胃腸道基質瘤(GISTs)
  • Imatinib 總共形成 6 個氫鍵以及大量的凡德瓦爾力

藥物合成[编辑]

這一類藥物基本的合成路徑

General synthesis of imatinib and analogues.svg

Imatinib 的合成路徑 Imatinib Synthesis.svg

藥物發現[编辑]

偶然在尋找抗發炎藥時發現 Development of imatinib.svg

  • 在化合物資料庫中隨機篩選,試圖尋找能抑制 protein kinase C (PKC,一種 serine-threonine kinase)的化合物
    • 找到先導化合物 I,phenylaminopyrimidine
  • 試圖修改化合物 I 上的 guanidine,但都失敗,研發團隊認為可能這裡會與激酶的活化位形成兩個氫鍵
    • 在 pyrimidine 3' 上接 pyridine,能使其變成強 PKC 抑制劑(II)
  • 當在苯環上接 amide 基團,對 PCK 的抑制效果提高,但也對 tyrosine kinase 有抑制效果
    • 但在體內會被水解成 aniline 衍生物,aniline 是已知會透過代謝作用變成致突變
    • 因此要想辦法不讓 amide 被水解
  • 結構 IV 能抑制 serine-threonine kinase(像是 PKC-α),也對 tyrosine kinase 有較弱的抑制效果
  • 合成大量化合物做 SAR,試圖優化對 tyrosine kinase 的抑制效果
  • 發現在對位接上甲基(化合物 CGP 53716),增強對 tyrosine kinase 作用,且對 serine-threonine kinase 沒有活性
  • 甲基阻礙旁邊 Ar-N 鍵旋轉,讓 pyridine 和 pyrimidine 遠離甲基,使化合物保持一個構型,這個構型只能跟 tyrosine kinase 結合不能跟 serine-threonine kinase 結合
  • 接著為了提高水溶性,接上 piperazine,上面的氮可以形成水溶性鹽類
    • 也意外地,piperazine 也會與活化位形成鍵結
  • 在苯環與 piperazine 中間用一個碳隔開,因為實驗發現 aniline (如果中間沒有碳的話),會使藥物有致突變性質

代謝[编辑]

主要受 CYP3A4 代謝去甲基,產生活性與原要相當但排除半衰期比原藥(原藥 18 小時,代謝物 40 小時)長的代謝物 Imatinib metabolism.svg

抗藥性[编辑]

  • gatekeeper 上的 threonine 變成 isoleucine (T315I 突變),使藥物無法跟原本是 threonine 的地方形成氫鍵
  • Pgp-170

不良反應[编辑]

  • 選擇性不是非常好,因而會抑制多種不同的激酶
  • 使用時需服用大量水並與食物併服,以減少腸胃道副作用