代號 STI-571，商品名 Glivec。2001 年時核准用於費城染色體陽性的 CML；2002 年核准用於晚期或轉移性胃腸道基質瘤；2008 年核准用於可切除之胃腸道基質瘤的輔助用藥

藥物結構

藥物機轉

第二型抑制劑
與非活化構型結合
2-phenylaminopyrimidine 可與 Bcr-Abl 上的 ATP hinge 區域和鄰近的疏水區域鍵結
Pyridine 和 pyrimidine 位於 ATP 的 adenine 環所在區域
amide 基團在這裡扮演 anchoring 基團，與 glutamate 和 aspartate 鍵結，使藥物穩定方向，讓近一半的結構進入疏水性 pocket，提高藥物的選擇性
實驗發現如果在 amine （與 Thr³¹⁵ 鍵結的）接上烷基，會讓藥物失去活性
Piperazine 除了與疏水性區域形成凡德瓦爾力，也與 Ile³⁶⁰ 和 His³⁶¹ 的羰基形成氫鍵
Piperazine 可能有跟 glutamate 形成離子鍵（圖中未畫出），此 glutamate 存在於三種蛋白質激酶（Abl, c-Kit 和 PDGF-R），而 imatinib 這三個激酶都會抑制
- 此 glutamate 不存在於 EGFR 和 c-SRC，所以 imatinib 不會抑制這兩個激酶，所以推論這離子鍵在藥物的選擇性上扮演重要角色
- 因為 c-Kit 也存在於消化道軟組織上，突變形成的癌症叫胃腸道基質瘤（GISTs）
Imatinib 總共形成 6 個氫鍵以及大量的凡德瓦爾力

這一類藥物基本的合成路徑

Imatinib 的合成路徑

偶然在尋找抗發炎藥時發現

在化合物資料庫中隨機篩選，試圖尋找能抑制 protein kinase C （PKC，一種 serine-threonine kinase）的化合物
- 找到先導化合物 I，phenylaminopyrimidine
試圖修改化合物 I 上的 guanidine，但都失敗，研發團隊認為可能這裡會與激酶的活化位形成兩個氫鍵
- 在 pyrimidine 3' 上接 pyridine，能使其變成強 PKC 抑制劑（II）
當在苯環上接 amide 基團，對 PCK 的抑制效果提高，但也對 tyrosine kinase 有抑制效果
- 但在體內會被水解成 aniline 衍生物，aniline 是已知會透過代謝作用變成致突變
- 因此要想辦法不讓 amide 被水解
結構 IV 能抑制 serine-threonine kinase（像是 PKC-α），也對 tyrosine kinase 有較弱的抑制效果
合成大量化合物做 SAR，試圖優化對 tyrosine kinase 的抑制效果
發現在對位接上甲基（化合物 CGP 53716），增強對 tyrosine kinase 作用，且對 serine-threonine kinase 沒有活性
甲基阻礙旁邊 Ar-N 鍵旋轉，讓 pyridine 和 pyrimidine 遠離甲基，使化合物保持一個構型，這個構型只能跟 tyrosine kinase 結合不能跟 serine-threonine kinase 結合
接著為了提高水溶性，接上 piperazine，上面的氮可以形成水溶性鹽類
- 也意外地，piperazine 也會與活化位形成鍵結
在苯環與 piperazine 中間用一個碳隔開，因為實驗發現 aniline （如果中間沒有碳的話），會使藥物有致突變性質

主要受 CYP3A4 代謝去甲基，產生活性與原要相當但排除半衰期比原藥（原藥 18 小時，代謝物 40 小時）長的代謝物