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药物化学/抗癌药/Bcr-Abl 激酶抑制剂/Imatinib

维基教科书,自由的教学读本

代号 STI-571,商品名 Glivec。2001 年时核准用于费城染色体阳性的 CML;2002 年核准用于晚期或转移性胃肠道基质瘤;2008 年核准用于可切除之胃肠道基质瘤的辅助用药

药物结构

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  • 含有 2-phenylaminopyrimidine 药效团

药物机转

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  • 第二型抑制剂
  • 与非活化构型结合
  • 2-phenylaminopyrimidine 可与 Bcr-Abl 上的 ATP hinge 区域和邻近的疏水区域键结
  • Pyridine 和 pyrimidine 位于 ATP 的 adenine 环所在区域
  • amide 基团在这里扮演 anchoring 基团,与 glutamate 和 aspartate 键结,使药物稳定方向,让近一半的结构进入疏水性 pocket,提高药物的选择性
  • 实验发现如果在 amine (与 Thr315 键结的)接上烷基,会让药物失去活性
  • Piperazine 除了与疏水性区域形成凡德瓦尔力,也与 Ile360 和 His361 的羰基形成氢键
  • Piperazine 可能有跟 glutamate 形成离子键(图中未画出),此 glutamate 存在于三种蛋白质激酶(Abl, c-Kit 和 PDGF-R),而 imatinib 这三个激酶都会抑制
    • 此 glutamate 不存在于 EGFR 和 c-SRC,所以 imatinib 不会抑制这两个激酶,所以推论这离子键在药物的选择性上扮演重要角色
    • 因为 c-Kit 也存在于消化道软组织上,突变形成的癌症叫胃肠道基质瘤(GISTs)
  • Imatinib 总共形成 6 个氢键以及大量的凡德瓦尔力

药物合成

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这一类药物基本的合成路径

Imatinib 的合成路径

药物发现

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偶然在寻找抗发炎药时发现

  • 在化合物数据库中随机筛选,试图寻找能抑制 protein kinase C (PKC,一种 serine-threonine kinase)的化合物
    • 找到先导化合物 I,phenylaminopyrimidine
  • 试图修改化合物 I 上的 guanidine,但都失败,研发团队认为可能这里会与激酶的活化位形成两个氢键
    • 在 pyrimidine 3' 上接 pyridine,能使其变成强 PKC 抑制剂(II)
  • 当在苯环上接 amide 基团,对 PCK 的抑制效果提高,但也对 tyrosine kinase 有抑制效果
    • 但在体内会被水解成 aniline 衍生物,aniline 是已知会透过代谢作用变成致突变
    • 因此要想办法不让 amide 被水解
  • 结构 IV 能抑制 serine-threonine kinase(像是 PKC-α),也对 tyrosine kinase 有较弱的抑制效果
  • 合成大量化合物做 SAR,试图优化对 tyrosine kinase 的抑制效果
  • 发现在对位接上甲基(化合物 CGP 53716),增强对 tyrosine kinase 作用,且对 serine-threonine kinase 没有活性
  • 甲基阻碍旁边 Ar-N 键旋转,让 pyridine 和 pyrimidine 远离甲基,使化合物保持一个构型,这个构型只能跟 tyrosine kinase 结合不能跟 serine-threonine kinase 结合
  • 接着为了提高水溶性,接上 piperazine,上面的氮可以形成水溶性盐类
    • 也意外地,piperazine 也会与活化位形成键结
  • 在苯环与 piperazine 中间用一个碳隔开,因为实验发现 aniline (如果中间没有碳的话),会使药物有致突变性质

代谢

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主要受 CYP3A4 代谢去甲基,产生活性与原要相当但排除半衰期比原药(原药 18 小时,代谢物 40 小时)长的代谢物

抗药性

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  • gatekeeper 上的 threonine 变成 isoleucine (T315I 突变),使药物无法跟原本是 threonine 的地方形成氢键
  • Pgp-170

不良反应

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  • 选择性不是非常好,因而会抑制多种不同的激酶
  • 使用时需服用大量水并与食物并服,以减少肠胃道副作用