代号 STI-571，商品名 Glivec。2001 年时核准用于费城染色体阳性的 CML；2002 年核准用于晚期或转移性胃肠道基质瘤；2008 年核准用于可切除之胃肠道基质瘤的辅助用药

药物结构

药物机转

第二型抑制剂
与非活化构型结合
2-phenylaminopyrimidine 可与 Bcr-Abl 上的 ATP hinge 区域和邻近的疏水区域键结
Pyridine 和 pyrimidine 位于 ATP 的 adenine 环所在区域
amide 基团在这里扮演 anchoring 基团，与 glutamate 和 aspartate 键结，使药物稳定方向，让近一半的结构进入疏水性 pocket，提高药物的选择性
实验发现如果在 amine （与 Thr³¹⁵ 键结的）接上烷基，会让药物失去活性
Piperazine 除了与疏水性区域形成凡德瓦尔力，也与 Ile³⁶⁰ 和 His³⁶¹ 的羰基形成氢键
Piperazine 可能有跟 glutamate 形成离子键（图中未画出），此 glutamate 存在于三种蛋白质激酶（Abl, c-Kit 和 PDGF-R），而 imatinib 这三个激酶都会抑制
- 此 glutamate 不存在于 EGFR 和 c-SRC，所以 imatinib 不会抑制这两个激酶，所以推论这离子键在药物的选择性上扮演重要角色
- 因为 c-Kit 也存在于消化道软组织上，突变形成的癌症叫胃肠道基质瘤（GISTs）
Imatinib 总共形成 6 个氢键以及大量的凡德瓦尔力

这一类药物基本的合成路径

Imatinib 的合成路径

偶然在寻找抗发炎药时发现

在化合物数据库中随机筛选，试图寻找能抑制 protein kinase C （PKC，一种 serine-threonine kinase）的化合物
- 找到先导化合物 I，phenylaminopyrimidine
试图修改化合物 I 上的 guanidine，但都失败，研发团队认为可能这里会与激酶的活化位形成两个氢键
- 在 pyrimidine 3' 上接 pyridine，能使其变成强 PKC 抑制剂（II）
当在苯环上接 amide 基团，对 PCK 的抑制效果提高，但也对 tyrosine kinase 有抑制效果
- 但在体内会被水解成 aniline 衍生物，aniline 是已知会透过代谢作用变成致突变
- 因此要想办法不让 amide 被水解
结构 IV 能抑制 serine-threonine kinase（像是 PKC-α），也对 tyrosine kinase 有较弱的抑制效果
合成大量化合物做 SAR，试图优化对 tyrosine kinase 的抑制效果
发现在对位接上甲基（化合物 CGP 53716），增强对 tyrosine kinase 作用，且对 serine-threonine kinase 没有活性
甲基阻碍旁边 Ar-N 键旋转，让 pyridine 和 pyrimidine 远离甲基，使化合物保持一个构型，这个构型只能跟 tyrosine kinase 结合不能跟 serine-threonine kinase 结合
接着为了提高水溶性，接上 piperazine，上面的氮可以形成水溶性盐类
- 也意外地，piperazine 也会与活化位形成键结
在苯环与 piperazine 中间用一个碳隔开，因为实验发现 aniline （如果中间没有碳的话），会使药物有致突变性质

主要受 CYP3A4 代谢去甲基，产生活性与原要相当但排除半衰期比原药（原药 18 小时，代谢物 40 小时）长的代谢物