藥物化學/抗癌藥/HDAC 抑制劑/Belinostat

维基教科书,自由的教学读本
跳到导航 跳到搜索
  • 研究代號 PXD101,商品名 Beleodaq®
  • 為第二個被美國 FDA 核准的 HDAC 抑制劑
  • 2014 年被美國 FDA 核准用於復發型或不反應型 peripheral T-cell lymphoma

藥物結構[编辑]

Belinostat.svg

發展歷史[编辑]

基於對 TSA 和 SAHA 的 SAR 研究,不管在 SAHA 上做什麼修飾都無法再提高藥效(同時不增加毒性),為了突破此一困境,TopoTarget 公司中 Paul W. Finn 的團隊打算以 sulfonamide 取代 SAHA 中的 amide 基團。他認為關鍵在 SAHA 以及他們合成的衍生物上 C-N-C(=O)-C 的二面角都是 180°,如果將其改成 sulfonamide,則二面角會落在 45° 到 90°,大大改變藥物的立體形狀,或許能產生新的 SAR 結果。鑑於此,他們合成出 AS1 與 AS2,然其活性比 SAHA 低。


接著他們將目標移至 SAHA 上的長碳鏈,欲將其修飾為結構更剛硬(不容易旋轉)的基團並合成一系列的化合物。結構最簡單的 S1 沒有活性,增加 linker 的長度對活性並沒有多大的改善

藥物合成[编辑]

Synthetic route of Belinostat.png