药物化学/抗癌药/HDAC 抑制剂/Belinostat

• 研究代号 PXD101，商品名 Beleodaq^®
• 为第二个被美国 FDA 核准的 HDAC 抑制剂
• 2014 年被美国 FDA 核准用于复发型或不反应型 peripheral T-cell lymphoma

药物结构

发展历史

基于对 TSA 和 SAHA 的 SAR 研究，不管在 SAHA 上做什么修饰都无法再提高药效（同时不增加毒性），为了突破此一困境，TopoTarget 公司中 Paul W. Finn 的团队打算以 sulfonamide 取代 SAHA 中的 amide 基团。他认为关键在 SAHA 以及他们合成的衍生物上 C-N-C(=O)-C 的二面角都是 180°，如果将其改成 sulfonamide，则二面角会落在 45° 到 90°，大大改变药物的立体形状，或许能产生新的 SAR 结果。鉴于此，他们合成出 AS1 与 AS2，然其活性比 SAHA 低。

接著他们将目标移至 SAHA 上的长碳链，欲将其修饰为结构更刚硬（不容易旋转）的基团并合成一系列的化合物。结构最简单的 S1 没有活性，增加 linker 的长度对活性并没有多大的改善

药物合成