藥物化學/抗癌藥/HDAC 抑制劑/Vorinostat

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  • 亦叫 Suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA),商品名 Zolinza
  • 是 hydroxamic acid 類第一個進入人體試驗的化合物,也是第一個上市的 HDAC 抑制劑
  • 結構中的 aniline 是 hydrophobic cap,hydroxamic acid 是 ZBG,中間六個碳即為 linker
  • 2006 年 FDA 准許其用於經兩種全身性治療後仍出現進行性、持續性或復發性疾病表現之皮膚T細胞淋巴癌(Cutaneous T-cell lymphoma, CTCL),以及治療多發性骨髓瘤

藥物結構[编辑]

Vorinostat.svg

發展歷史[编辑]

1996 年時 Charlotte Friend 發現當老鼠 erythroleukemia cells (MELC)使用 280 mmolar 的 dimethyl sulfoxide (DMSO)處理時,會有大約 60% 的細胞經過細胞分化變成正常的紅血球,Paul Marks(時任人類遺傳學與醫學教授) 與 Ronald Breslow(當時時任哥倫比亞大學化學教授)認為這會是治療癌症的新切入點,但當然不能直接拿 DMSO 當藥品給人體使用,因此他們合作針對 DMSO 結構做修飾,Breslow 實驗室負責藥物化學研究與合成,Marks 負責生物活性測試


在他們初步合成的結構中,其中 N-methylacetamide 的活性是 DMSO 的五倍,但仍不夠變成人體用的藥物。因此他們決定合成兩個 acetamide 並在中間以 linker 連接,使藥物左右兩邊都具有藥效基團(如果發揮藥理作用的關鍵結構是 acetamide),或許能提高效價,合成一系列不同長度的 linker,其中六碳鏈長鏈的 hexamethylene bisacetamide (HMBA)的活性最優異,效價比單純的 acetamide 高十倍;除此之外,他們也合成 suberoyl-bis-N-methylamide(將 HMBA 的 amide 調換,化合物 1),活性也比 acetamide 高十倍;亦試過將三個甚至四個 acetamide 接在一起,但活性就沒有所提升。經過進一步的生物活性測試,他們決定拿 HMBA 做人體試驗。雖然 HMBA 在癌症患者中表現出預期療效,但所需的劑量太高。


後來他們猜想或許這些 compounds 的作用目標是酵素,也許是 metalloenzyme(筆者也不知道他們怎麼猜的)。如果這是對的,那代表 DMSO 還有他們合成的 compound 上的 amides 會與金屬交互作用,因此他們決定找一個更好的 metal ion binders。他們合成 suberoyl-bis-N-methylamide 的類似物但以 OH 基團取代原本的甲基,suberoyl-bis-hydroxamic acid(SBHA)。SBHA 的活性比 HMBA 優異,說明真的有可能這些 compounds 會與金屬離子鍵結。如果真是如此,它們推想目標物會剛好有兩個 metal ion 且相隔差不多六個碳的距離的可能性不大,也就是說 compounds 只需要一個藥效基團就好,不必左右兩邊都需要,所以他們把其中一個 OH 換成親脂性的 phenyl group,讓 phenyl 能跟蛋白質上親脂的區域交互作用,而合成出 SAHA。也果真,SAHA 在 MELC 細胞中抑制 HDAC 的效價比 SBHA 高約六倍,調整中間 linker 長度發現六個碳的活性是最適合,將 phenyl group 換成其他親脂基團能增加藥物與 HDAC 的鍵結能力但也增加藥物的毒性。經過進一步的生物活性測試與老鼠試驗,他們決定將 SAHA 推上人體試驗


2001 年,Marks, Breslow 與 Richard Rifkind 共組 ATON Pharma Inc. 公司,獲得哥倫比亞大學與 Sloan Kettering 專利權移轉以及贊助他們做第一期人體試驗。一期人體試驗結果顯示 SAHA 是個具有潛力的抗癌藥,使得許多藥廠想要買下 ATON 與 SAHA 的專利和數據。2004 年,Merck 收購 ATON 並完後後續的人體試驗,讓 SAHA 在 2006 年被美國 FDA 核准,2009 年被加拿大監管機構核准,2011 年被日本核准。SAHA 的成功啟發後面 HDAC 抑制劑的開發與研究。

DMSO Acetamide HMBA 化合物 1 SBHA SAHA
Dimethylsulfoxid.svg Acetamide skeletal.svg Hexamethylene bis- acetamide.png Suberoyl-bis-N-methylamide.png Suberyol-bis-hydroxamicacid.png Vorinostat.svg

X 光晶體顯示(PDB 4LXZ)hydroxamic acid 基團與鋅離子螯合,phenyl 基團則躺在酵素的疏水表面

Interaction of vorinostat with HDAC2 active site.svg

藥物合成[编辑]

此為其中一種方式,仍有需多合成方法

Synthesis of SAHA.png