亦叫 Suberoylanilide hydroxamic acid（SAHA），商品名 Zolinza
是 hydroxamic acid 類第一個進入人體試驗的化合物，也是第一個上市的 HDAC 抑制劑
結構中的 aniline 是 hydrophobic cap，hydroxamic acid 是 ZBG，中間六個碳即為 linker
2006 年 FDA 准許其用於經兩種全身性治療後仍出現進行性、持續性或復發性疾病表現之皮膚T細胞淋巴癌（Cutaneous T-cell lymphoma, CTCL），以及治療多發性骨髓瘤

藥物結構

發展歷史

1996 年時 Charlotte Friend 發現當老鼠 erythroleukemia cells （MELC）使用 280 mmolar 的 dimethyl sulfoxide （DMSO）處理時，會有大約 60% 的細胞經過細胞分化變成正常的紅血球，Paul Marks（時任人類遺傳學與醫學教授）與 Ronald Breslow（當時時任哥倫比亞大學化學教授）認為這會是治療癌症的新切入點，但當然不能直接拿 DMSO 當藥品給人體使用，因此他們合作針對 DMSO 結構做修飾，Breslow 實驗室負責藥物化學研究與合成，Marks 負責生物活性測試

在他們初步合成的結構中，其中 N-methylacetamide 的活性是 DMSO 的五倍，但仍不夠變成人體用的藥物。因此他們決定合成兩個 acetamide 並在中間以 linker 連接，使藥物左右兩邊都具有藥效基團（如果發揮藥理作用的關鍵結構是 acetamide），或許能提高效價，合成一系列不同長度的 linker，其中六碳鏈長鏈的 hexamethylene bisacetamide （HMBA）的活性最優異，效價比單純的 acetamide 高十倍；除此之外，他們也合成 suberoyl-bis-N-methylamide（將 HMBA 的 amide 調換，化合物 1），活性也比 acetamide 高十倍；亦試過將三個甚至四個 acetamide 接在一起，但活性就沒有所提升。經過進一步的生物活性測試，他們決定拿 HMBA 做人體試驗。雖然 HMBA 在癌症患者中表現出預期療效，但所需的劑量太高。

後來他們猜想或許這些 compounds 的作用目標是酵素，也許是 metalloenzyme（筆者也不知道他們怎麼猜的）。如果這是對的，那代表 DMSO 還有他們合成的 compound 上的 amides 會與金屬交互作用，因此他們決定找一個更好的 metal ion binders。他們合成 suberoyl-bis-N-methylamide 的類似物但以 OH 基團取代原本的甲基，suberoyl-bis-hydroxamic acid（SBHA）。SBHA 的活性比 HMBA 優異，說明真的有可能這些 compounds 會與金屬離子鍵結。如果真是如此，它們推想目標物會剛好有兩個 metal ion 且相隔差不多六個碳的距離的可能性不大，也就是說 compounds 只需要一個藥效基團就好，不必左右兩邊都需要，所以他們把其中一個 OH 換成親脂性的 phenyl group，讓 phenyl 能跟蛋白質上親脂的區域交互作用，而合成出 SAHA。也果真，SAHA 在 MELC 細胞中抑制 HDAC 的效價比 SBHA 高約六倍，調整中間 linker 長度發現六個碳的活性是最適合，將 phenyl group 換成其他親脂基團能增加藥物與 HDAC 的鍵結能力但也增加藥物的毒性。經過進一步的生物活性測試與老鼠試驗，他們決定將 SAHA 推上人體試驗

2001 年，Marks, Breslow 與 Richard Rifkind 共組 ATON Pharma Inc. 公司，獲得哥倫比亞大學與 Sloan Kettering 專利權移轉以及贊助他們做第一期人體試驗。一期人體試驗結果顯示 SAHA 是個具有潛力的抗癌藥，使得許多藥廠想要買下 ATON 與 SAHA 的專利和數據。2004 年，Merck 收購 ATON 並完後後續的人體試驗，讓 SAHA 在 2006 年被美國 FDA 核准，2009 年被加拿大監管機構核准，2011 年被日本核准。SAHA 的成功啟發後面 HDAC 抑制劑的開發與研究。

DMSO	Acetamide	HMBA	化合物 1	SBHA	SAHA

X 光晶體顯示（PDB 4LXZ）hydroxamic acid 基團與鋅離子螯合，phenyl 基團則躺在酵素的疏水表面

藥物合成

此為其中一種方式，仍有需多合成方法