亦叫 Suberoylanilide hydroxamic acid（SAHA），商品名 Zolinza
是 hydroxamic acid 类第一个进入人体试验的化合物，也是第一个上市的 HDAC 抑制剂
结构中的 aniline 是 hydrophobic cap，hydroxamic acid 是 ZBG，中间六个碳即为 linker
2006 年 FDA 准许其用于经两种全身性治疗后仍出现进行性、持续性或复发性疾病表现之皮肤T细胞淋巴癌（Cutaneous T-cell lymphoma, CTCL），以及治疗多发性骨髓瘤

药物结构[编辑]

发展历史[编辑]

1996 年时 Charlotte Friend 发现当老鼠 erythroleukemia cells （MELC）使用 280 mmolar 的 dimethyl sulfoxide （DMSO）处理时，会有大约 60% 的细胞经过细胞分化变成正常的红血球，Paul Marks（时任人类遗传学与医学教授）与 Ronald Breslow（当时时任哥伦比亚大学化学教授）认为这会是治疗癌症的新切入点，但当然不能直接拿 DMSO 当药品给人体使用，因此他们合作针对 DMSO 结构做修饰，Breslow 实验室负责药物化学研究与合成，Marks 负责生物活性测试

在他们初步合成的结构中，其中 N-methylacetamide 的活性是 DMSO 的五倍，但仍不够变成人体用的药物。因此他们决定合成两个 acetamide 并在中间以 linker 连接，使药物左右两边都具有药效基团（如果发挥药理作用的关键结构是 acetamide），或许能提高效价，合成一系列不同长度的 linker，其中六碳链长链的 hexamethylene bisacetamide （HMBA）的活性最优异，效价比单纯的 acetamide 高十倍；除此之外，他们也合成 suberoyl-bis-N-methylamide（将 HMBA 的 amide 调换，化合物 1），活性也比 acetamide 高十倍；亦试过将三个甚至四个 acetamide 接在一起，但活性就没有所提升。经过进一步的生物活性测试，他们决定拿 HMBA 做人体试验。虽然 HMBA 在癌症患者中表现出预期疗效，但所需的剂量太高。

后来他们猜想或许这些 compounds 的作用目标是酵素，也许是 metalloenzyme（笔者也不知道他们怎么猜的）。如果这是对的，那代表 DMSO 还有他们合成的 compound 上的 amides 会与金属交互作用，因此他们决定找一个更好的 metal ion binders。他们合成 suberoyl-bis-N-methylamide 的类似物但以 OH 基团取代原本的甲基，suberoyl-bis-hydroxamic acid（SBHA）。SBHA 的活性比 HMBA 优异，说明真的有可能这些 compounds 会与金属离子键结。如果真是如此，它们推想目标物会刚好有两个 metal ion 且相隔差不多六个碳的距离的可能性不大，也就是说 compounds 只需要一个药效基团就好，不必左右两边都需要，所以他们把其中一个 OH 换成亲脂性的 phenyl group，让 phenyl 能跟蛋白质上亲脂的区域交互作用，而合成出 SAHA。也果真，SAHA 在 MELC 细胞中抑制 HDAC 的效价比 SBHA 高约六倍，调整中间 linker 长度发现六个碳的活性是最适合，将 phenyl group 换成其他亲脂基团能增加药物与 HDAC 的键结能力但也增加药物的毒性。经过进一步的生物活性测试与老鼠试验，他们决定将 SAHA 推上人体试验

2001 年，Marks, Breslow 与 Richard Rifkind 共组 ATON Pharma Inc. 公司，获得哥伦比亚大学与 Sloan Kettering 专利权移转以及赞助他们做第一期人体试验。一期人体试验结果显示 SAHA 是个具有潜力的抗癌药，使得许多药厂想要买下 ATON 与 SAHA 的专利和数据。2004 年，Merck 收购 ATON 并完后后续的人体试验，让 SAHA 在 2006 年被美国 FDA 核准，2009 年被加拿大监管机构核准，2011 年被日本核准。SAHA 的成功启发后面 HDAC 抑制剂的开发与研究。

DMSO	Acetamide	HMBA	化合物 1	SBHA	SAHA

X 光晶体显示（PDB 4LXZ）hydroxamic acid 基团与锌离子螯合，phenyl 基团则躺在酵素的疏水表面

药物合成[编辑]

此为其中一种方式，仍有需多合成方法