药物化学/抗癌药/EGFR 激酶抑制剂 和 EGFR/HER2 激酶抑制剂

EGFR 激酶抑制剂

• 都含有 4-anilinoquinazoline 药效团，在 C6 上接含氧取代基
• 结构中的 quinazoline 是在模仿 ATP 的 pyrrolopyrimidine
• 当 aniline 的 4' 位置上没有取代（像是 Erlotinib）或是有小取代基（如氟，像是 Gefitinib），此时如 3' 位置上有拉电子基团，可以提高药物对 EGFR 激酶的选择性
• aniline 间位上的取代能提高药物对激酶的亲和力
• Quinazoline 上的 N1 和 N2 分别能与 Met⁷⁹³ 和 Thr⁷⁹⁰ 上形成氢键
• aniline 上的卤素基团（Gefitinib）和 acetylene 取代基（Erlotinib）能使 aniline 和 quinazoline 保持 42 度角，让药物能够与疏水性 pocket 上的 Thr⁷⁹⁰ 键结
• Geftinib 上的 morpholine 提高药物水溶性

EGFR 和 HER2 激酶抑制剂

• 结构中的 quinazoline 是在模仿 ATP 的 pyrrolopyrimidine
• 增加 aniline 4' 位置上的取代基大小（像是 m-fluorobenzyloxy）会限制药物只能与非活化构型 EGFR 结合，并扩增药物的作用目标到 HER2
• 整个 aniline 取代基埋入于非活化构型 HER2 的亲脂性 pocket 里
• quinazoline 与 ATP-binding domain 结合
• 从酵素中解离的半衰期时间（300 分钟）比 Erlotinib 和 Gefitinib 长（30 分钟）
• 2-furanyl 取代基，能在上第五位接上长的无分支碳链，延伸进水溶性环境，在末端添加 methylsulfone 能增加药物水溶性

抗药性

T790M 突变

代表药物

EGFR 激酶抑制剂

可逆抑制剂

• Erlotinib
• Gefitinib
• Icotinib
• Vandetanib

EGFR 和 HER2 激酶抑制剂

可逆抑制剂

• Lapatinib

不可逆抑制剂

• Afatinib
• Neratinib
• Osimertinib