药物化学/抗癌药/EGFR 激酶抑制剂 和 EGFR/HER2 激酶抑制剂

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EGFR 激酶抑制剂[编辑]

  • 都含有 4-anilinoquinazoline 药效团,在 C6 上接含氧取代基
  • 结构中的 quinazoline 是在模仿 ATP 的 pyrrolopyrimidine
  • 当 aniline 的 4' 位置上没有取代(像是 Erlotinib)或是有小取代基(如氟,像是 Gefitinib),此时如 3' 位置上有拉电子基团,可以提高药物对 EGFR 激酶的选择性
  • aniline 间位上的取代能提高药物对激酶的亲和力
  • Quinazoline 上的 N1 和 N2 分别能与 Met793 和 Thr790 上形成氢键
  • aniline 上的卤素基团(Gefitinib)和 acetylene 取代基(Erlotinib)能使 aniline 和 quinazoline 保持 42 度角,让药物能够与疏水性 pocket 上的 Thr790 键结
  • Geftinib 上的 morpholine 提高药物水溶性

Erlotinib.svg Gefitinib structure.svg

EGFR 和 HER2 激酶抑制剂[编辑]

  • 结构中的 quinazoline 是在模仿 ATP 的 pyrrolopyrimidine
  • 增加 aniline 4' 位置上的取代基大小(像是 m-fluorobenzyloxy)会限制药物只能与非活化构型 EGFR 结合,并扩增药物的作用目标到 HER2
  • 整个 aniline 取代基埋入于非活化构型 HER2 的亲脂性 pocket 里
  • quinazoline 与 ATP-binding domain 结合
  • 从酵素中解离的半衰期时间(300 分钟)比 Erlotinib 和 Gefitinib 长(30 分钟)
  • 2-furanyl 取代基,能在上第五位接上长的无分支碳链,延伸进水溶性环境,在末端添加 methylsulfone 能增加药物水溶性

Lapatinib.svg

抗药性[编辑]

T790M 突变

代表药物[编辑]

EGFR 激酶抑制剂[编辑]

可逆抑制剂[编辑]

EGFR 和 HER2 激酶抑制剂[编辑]

可逆抑制剂[编辑]

不可逆抑制剂[编辑]