藥物化學/抗癌藥/Bcr-Abl 激酶抑制劑/Dasatinib

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藥物結構[编辑]

Dasatinib.svg

  • Pyrimidine
  • Aminothiazole
  • 2-Chloro-6-methylbenzamide

藥物機轉[编辑]

Binding interactions of dasatinib in the active site of Abl kinase.svg

  • 屬於第一型與第二型混合抑制劑
  • 雖然它也有 pyrimidine 環,卻不像 imatinib 和 nilotinib 一樣與 hinge 區域鍵結
  • 反而是 aminothiazole 在 Met318 的協助下與 hinge 區域鍵結
  • gatekeeper 上的 Thr315 也與藥物形成氫鍵,提高藥物對 active state 酵素的親和力
  • 2-Chloro-6-methylbenzamide 與疏水性 pocket 鍵結,且 Thr315、Met290、Val299、Ile313 和 Ala380 與苯環鍵結
  • 因其不會插入含有 Phe382 的疏水性 pocket,使藥物可以與 active 型激酶結構結合
  • 此藥物能與活化和非活化構型結合,相比 imatinib,potency 提高 325 倍,使其可以用於對 imatinib 或 nilontinib 有抗藥性的癌症上

抗藥性[编辑]

  • 能對抗所有對 imatinib 抗藥的突變,除了 T315I

藥物代謝[编辑]

  • 圖中五個代謝物都有活性,但 AUC 只有原藥的 5%,因此臨床相關性未知
  • p-hydroxylate 代謝物可能會氧化成具有肝毒性的 quinoneimine
Dasatinib metabolism.svg