藥物化學/抗癌藥/Bcr-Abl 激酶抑制劑/Dasatinib
外觀
藥物結構
[編輯]- Pyrimidine
- Aminothiazole
- 2-Chloro-6-methylbenzamide
藥物機轉
[編輯]- 屬於第一型與第二型混合抑制劑
- 雖然它也有 pyrimidine 環,卻不像 imatinib 和 nilotinib 一樣與 hinge 區域鍵結
- 反而是 aminothiazole 在 Met318 的協助下與 hinge 區域鍵結
- gatekeeper 上的 Thr315 也與藥物形成氫鍵,提高藥物對 active state 酵素的親和力
- 2-Chloro-6-methylbenzamide 與疏水性 pocket 鍵結,且 Thr315、Met290、Val299、Ile313 和 Ala380 與苯環鍵結
- 因其不會插入含有 Phe382 的疏水性 pocket,使藥物可以與 active 型激酶結構結合
- 此藥物能與活化和非活化構型結合,相比 imatinib,potency 提高 325 倍,使其可以用於對 imatinib 或 nilontinib 有抗藥性的癌症上
抗藥性
[編輯]- 能對抗所有對 imatinib 抗藥的突變,除了 T315I
藥物代謝
[編輯]- 圖中五個代謝物都有活性,但 AUC 只有原藥的 5%,因此臨床相關性未知
- p-hydroxylate 代謝物可能會氧化成具有肝毒性的 quinoneimine