药物化学/抗癌药/Bcr-Abl 激酶抑制剂/Dasatinib

药物结构

• Pyrimidine
• Aminothiazole
• 2-Chloro-6-methylbenzamide

药物机转

• 属于第一型与第二型混合抑制剂
• 虽然它也有 pyrimidine 环，却不像 imatinib 和 nilotinib 一样与 hinge 区域键结
• 反而是 aminothiazole 在 Met³¹⁸ 的协助下与 hinge 区域键结
• gatekeeper 上的 Thr³¹⁵ 也与药物形成氢键，提高药物对 active state 酵素的亲和力
• 2-Chloro-6-methylbenzamide 与疏水性 pocket 键结，且 Thr³¹⁵、Met²⁹⁰、Val²⁹⁹、Ile³¹³ 和 Ala³⁸⁰ 与苯环键结
• 因其不会插入含有 Phe³⁸² 的疏水性 pocket，使药物可以与 active 型激酶结构结合
• 此药物能与活化和非活化构型结合，相比 imatinib，potency 提高 325 倍，使其可以用于对 imatinib 或 nilontinib 有抗药性的癌症上

抗药性

• 能对抗所有对 imatinib 抗药的突变，除了 T315I

药物代谢

• 图中五个代谢物都有活性，但 AUC 只有原药的 5%，因此临床相关性未知
• p-hydroxylate 代谢物可能会氧化成具有肝毒性的 quinoneimine