藥物化學/抗癌藥/Bcr-Abl 激酶抑制劑/Dasatinib

藥物結構

• Pyrimidine
• Aminothiazole
• 2-Chloro-6-methylbenzamide

藥物機轉

• 屬於第一型與第二型混合抑制劑
• 雖然它也有 pyrimidine 環，卻不像 imatinib 和 nilotinib 一樣與 hinge 區域鍵結
• 反而是 aminothiazole 在 Met³¹⁸ 的協助下與 hinge 區域鍵結
• gatekeeper 上的 Thr³¹⁵ 也與藥物形成氫鍵，提高藥物對 active state 酵素的親和力
• 2-Chloro-6-methylbenzamide 與疏水性 pocket 鍵結，且 Thr³¹⁵、Met²⁹⁰、Val²⁹⁹、Ile³¹³ 和 Ala³⁸⁰ 與苯環鍵結
• 因其不會插入含有 Phe³⁸² 的疏水性 pocket，使藥物可以與 active 型激酶結構結合
• 此藥物能與活化和非活化構型結合，相比 imatinib，potency 提高 325 倍，使其可以用於對 imatinib 或 nilontinib 有抗藥性的癌症上

抗藥性

• 能對抗所有對 imatinib 抗藥的突變，除了 T315I

藥物代謝

• 圖中五個代謝物都有活性，但 AUC 只有原藥的 5%，因此臨床相關性未知
• p-hydroxylate 代謝物可能會氧化成具有肝毒性的 quinoneimine