藥物化學/抗癌藥/Bcr-Abl 激酶抑制劑/Nilotinib

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代號 AMN-107,商品名 Tasigna;2007 年核准用於對現有療法有抗藥性或耐受性;2010 年核准用於 CML

藥物結構[编辑]

Nilotinib2DACS.svg

  • 含有 2-phenylaminopyrimidine 藥效團
  • Imatinib 上的 N-methylpiperazine 被替換成 imidazole

藥物機轉[编辑]

Binding interactions of nilotinib in the active site of Abl kinase.svg

  • 第二型抑制劑
  • 2-phenylaminopyrimidine 可與 Bcr-Abl 上的 ATP hinge 區域和鄰近的疏水區域鍵結
  • 與 Imatinib 相比,Nilotinib 的 amide 基團不只根 Glu286 形成氫鍵,亦跟 Asp381 形成氫鍵
  • Imidazole 相比 Imatinib 上的 piperazine 有較低的 pKa,解釋為何 Nilotinib 不是有機陽離子轉運-1 蛋白的受質,而不像 Imatinib 被其運出細胞外(藥物抗性)
  • Trifluoromethyl 基團與 Leu298、Val299 和 Phe359 形成疏水性鍵結,與 imatinib 相比,potency 提升 30~50 倍
  • Imatinib 上的 N-methylpiperazine 被替換成 imidazole,對 Bcr-Abl 的親和性提高 20-30 倍,對 c-Kit 和 PDGF-R 的活性不變

藥物代謝[编辑]

  • 主要代謝物是受 CYP3A4 在苯環上的甲基變成羧基
  • 代謝物無活性
    Nilotinib metabolism.svg
  • 69% 以原型要排泄

不良反應[编辑]

  • QT 延長
  • 骨髓抑制