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药物化学/抗癌药/Bcr-Abl 激酶抑制剂/Nilotinib

维基教科书,自由的教学读本

代号 AMN-107,商品名 Tasigna;2007 年核准用于对现有疗法有抗药性或耐受性;2010 年核准用于 CML

药物结构[编辑]

  • 含有 2-phenylaminopyrimidine 药效团
  • Imatinib 上的 N-methylpiperazine 被替换成 imidazole

药物机转[编辑]

  • 第二型抑制剂
  • 2-phenylaminopyrimidine 可与 Bcr-Abl 上的 ATP hinge 区域和邻近的疏水区域键结
  • 与 Imatinib 相比,Nilotinib 的 amide 基团不只根 Glu286 形成氢键,亦跟 Asp381 形成氢键
  • Imidazole 相比 Imatinib 上的 piperazine 有较低的 pKa,解释为何 Nilotinib 不是有机阳离子转运-1 蛋白的受质,而不像 Imatinib 被其运出细胞外(药物抗性)
  • Trifluoromethyl 基团与 Leu298、Val299 和 Phe359 形成疏水性键结,与 imatinib 相比,potency 提升 30~50 倍
  • Imatinib 上的 N-methylpiperazine 被替换成 imidazole,对 Bcr-Abl 的亲和性提高 20-30 倍,对 c-Kit 和 PDGF-R 的活性不变

药物代谢[编辑]

  • 主要代谢物是受 CYP3A4 在苯环上的甲基变成羧基
  • 代谢物无活性
  • 69% 以原型要排泄

不良反应[编辑]

  • QT 延长
  • 骨髓抑制