藥物化學/抗癌藥/Bcr-Abl 激酶抑制劑/Nilotinib

代號 AMN-107，商品名 Tasigna；2007 年核准用於對現有療法有抗藥性或耐受性；2010 年核准用於 CML

藥物結構

• 含有 2-phenylaminopyrimidine 藥效團
• Imatinib 上的 N-methylpiperazine 被替換成 imidazole

藥物機轉

• 第二型抑制劑
• 2-phenylaminopyrimidine 可與 Bcr-Abl 上的 ATP hinge 區域和鄰近的疏水區域鍵結
• 與 Imatinib 相比，Nilotinib 的 amide 基團不只根 Glu²⁸⁶ 形成氫鍵，亦跟 Asp³⁸¹ 形成氫鍵
• Imidazole 相比 Imatinib 上的 piperazine 有較低的 pK_a，解釋為何 Nilotinib 不是有機陽離子轉運-1 蛋白的受質，而不像 Imatinib 被其運出細胞外（藥物抗性）
• Trifluoromethyl 基團與 Leu²⁹⁸、Val²⁹⁹ 和 Phe³⁵⁹ 形成疏水性鍵結，與 imatinib 相比，potency 提升 30~50 倍
• Imatinib 上的 N-methylpiperazine 被替換成 imidazole，對 Bcr-Abl 的親和性提高 20-30 倍，對 c-Kit 和 PDGF-R 的活性不變

藥物代謝

• 主要代謝物是受 CYP3A4 在苯環上的甲基變成羧基
• 代謝物無活性

  

• 69% 以原型要排泄

不良反應

• QT 延長
• 骨髓抑制