药物化学/抗癌药/Bcr-Abl 激酶抑制剂/Nilotinib

代号 AMN-107，商品名 Tasigna；2007 年核准用于对现有疗法有抗药性或耐受性；2010 年核准用于 CML

药物结构

• 含有 2-phenylaminopyrimidine 药效团
• Imatinib 上的 N-methylpiperazine 被替换成 imidazole

药物机转

• 第二型抑制剂
• 2-phenylaminopyrimidine 可与 Bcr-Abl 上的 ATP hinge 区域和邻近的疏水区域键结
• 与 Imatinib 相比，Nilotinib 的 amide 基团不只根 Glu²⁸⁶ 形成氢键，亦跟 Asp³⁸¹ 形成氢键
• Imidazole 相比 Imatinib 上的 piperazine 有较低的 pK_a，解释为何 Nilotinib 不是有机阳离子转运-1 蛋白的受质，而不像 Imatinib 被其运出细胞外（药物抗性）
• Trifluoromethyl 基团与 Leu²⁹⁸、Val²⁹⁹ 和 Phe³⁵⁹ 形成疏水性键结，与 imatinib 相比，potency 提升 30~50 倍
• Imatinib 上的 N-methylpiperazine 被替换成 imidazole，对 Bcr-Abl 的亲和性提高 20-30 倍，对 c-Kit 和 PDGF-R 的活性不变

药物代谢

• 主要代谢物是受 CYP3A4 在苯环上的甲基变成羧基
• 代谢物无活性

  

• 69% 以原型要排泄

不良反应

• QT 延长
• 骨髓抑制