药物化学/抗癌药/VEGFR激酶抑制剂

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血管新生作用[编辑]

当肿瘤细胞越长越大时,对营养和氧气的需求也随之越来越大,这时肿瘤细胞会刺激原本存在的微血管长出新血管,将新血管伸进肿瘤细胞内,直接供给营养和氧气给肿瘤细胞,这个过程叫血管新生作用。在正常情况下,人体也会有的血管新生作用,像是在伤口愈合时。在癌症上,肿瘤细胞释放大量血管新生因子,随着肿瘤增生或是缺氧的情况,肿瘤细胞会大量表现和活化缺氧诱导因子(HIF)、表皮生长因子(EGF)和 IGF-1,诱导活化 PI3K 和 MAPK 讯息传递路径。

部分促血管新生生长因子,像是血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族、血小板衍生生长因子(PDGF),和成纤维细胞生长因子(FGF),与细胞表面上的酪氨酸激酶受体 VEGFR-1、VEGFR-2,和 VEGFR-3 结合并活化。VEGFR-1 是第一个被人类发现的酪氨酸激酶受体,与肿瘤生长和转移有关,包括诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases),像是 MM9(M-phase phosphoprotein 9);VEGFR-2 存在于内皮细胞,与血管的有丝分裂、趋化作用和血管通透性有关;活化 VEGFR-3 会促进淋巴管生成。

VEGF 讯息传递路径与血管生成息息相关,且参与血管新生作用中各个阶段,使之成为癌症治疗的开发焦点,干扰 VEGF 讯息因而变成治疗与血管新生作用相关癌症的治疗策略。

VEGFR 抑制剂[编辑]

Semaxanib(SU-5416)是第一个可以抑制 VEGFR-1 和 PDGFRs 的 indolinone 衍生物。在高效率筛选化合物数据库中发现,并做到第三期临床试验大肠癌治疗,但后来在第三期人体试验中暂停

Semaxanib.svg

在 Semaxanib 的第 C4' 接上 propionic acid,变成化合物 SU-6668,同样地在临床试验中暂停,后来 diethylaminoethylvarbamoyl 衍生物 Sunitinib (SU-11248)分别在 2006 年和 2011 年核准用于消化道和肾脏癌,以及神经性内分泌性胰脏癌。

SU-6668.svg

Sunitinib.svg

SU-6668 与 VEGFR-1 的键结情形

Binding of SU-6668 to VEGFR-1.svg

代表药物[编辑]