药物化学/抗癌药/HDAC 抑制剂

• HDAC 抑制剂依其化学结构可大致分成五大类：hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短链脂肪酸与其他。
• 大部分药物结构大致可以分成三个部分
  • Hydrophobic cap：与 HDAC 催化位外缘键结，通常可以决定药物对 HDAC 的选择性
  • Linker：连接 ZBG 和 Hydrophobic cap，让 ZBG 可以通过狭长通道，进入催化位底部与 zinc ion 键结
  • Zinc binding group (ZBG)：hydroxamate, benzamide 和 thiol，与 zinc ion 交互作用，发挥药理作用
• 截至目前，总共有四个 HDAC 抑制剂被美国 FDA 核准

HDAC 抑制剂

Hydroxyamic acids

General structure

R' = H

代表药物

• Trichostatin A
• Vorinostat (SAHA)
• Belinostat (PXD101)
• Panobinostat (LBH589)
• MPT0E028
• MPT0B291
• MPT0G211

Benzamides

目前没有任何药品被美国 FDA 核准，有趣的是，Tucidinostat 在 2015 年被中国 CFDA 核准用于 peripheral T-cell lymphoma，隔年被日本监管机构核准，且在 2022 年获得台湾临床试验核准

• Entinostat (MS-275)
• Mocetinostat (MGCD0103)
• Tucidinostat (CS055, Chidamide)
• MPT0L184

Cyclic tetrapeptides

• Romidepsin

Short-chain fatty acids

• 这类化合物药效较低，但可以作为研究 HDAC 抑制剂的工具
• Butyric acid 和 Valproic acid 是第一个已知的 HDAC 抑制剂
• Tribityrin，是 Butyric acid 的前驱药，已进入临床试验
• Valproic acid，是抗癫痫药，亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制剂，现在进行子宫颈癌和卵巢癌、与 all-trans retinoic acid 并用治疗老人之急性骨髓性白血病的临床试验

• 
  Butyric acid
• 
  Tributyrin
• 
  Valproic acid

Thiols

• Psammplin A

HDAC 双效抑制剂

• CUDC-101
• Fimepinostat (CUDC-907)
• Tinostamustine (EDO-S101)
• MPT0G499