药物化学/抗癌药/HDAC 抑制剂

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  • HDAC 抑制剂依其化学结构可大致分成五大类:hydroxyamic acids, benzamides, cyclic tetrapeptides, 和短链脂肪酸与其他。
  • 大部分药物结构大致可以分成三个部分
    • Hydrophobic cap:与 HDAC 催化位外缘键结,通常可以决定药物对 HDAC 的选择性
    • Linker:连接 ZBG 和 Hydrophobic cap,让 ZBG 可以通过狭长通道,进入催化位底部与 zinc ion 键结
    • Zinc binding group (ZBG):hydroxamate, benzamide 和 thiol,与 zinc ion 交互作用,发挥药理作用
  • 截至目前,总共有四个 HDAC 抑制剂被美国 FDA 核准

HDAC 抑制剂[编辑]

Hydroxyamic acids[编辑]

General structure[编辑]

R' = H

General hydroxamic acid.png

代表药物[编辑]

Benzamides[编辑]

目前没有任何药品被美国 FDA 核准,有趣的是,Tucidinostat 在 2015 年被中国 CFDA 核准用于 peripheral T-cell lymphoma,隔年被日本监管机构核准,且在 2022 年获得台湾临床试验核准

Cyclic tetrapeptides[编辑]

Short-chain fatty acids[编辑]

  • 这类化合物药效较低,但可以作为研究 HDAC 抑制剂的工具
  • Butyric acid 和 Valproic acid 是第一个已知的 HDAC 抑制剂
  • Tribityrin,是 Butyric acid 的前驱药,已进入临床试验
  • Valproic acid,是抗癫痫药,亦是 HDAC1 和 HDAC2 抑制剂,现在进行子宫颈癌和卵巢癌、与 all-trans retinoic acid 并用治疗老人之急性骨髓性白血病的临床试验

Thiols[编辑]

HDAC 双效抑制剂[编辑]