藥物化學/抗癌藥/Nitrogen mustard and Aziridine-mediated alkylation

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化學[编辑]

  1. 兩個氯離子透過誘導作用大幅降低胺基的鹼性:氯的電負度大,可將氮上電子密度拉向氯原子,氮上電子難以攻擊別的化合物,因此鹼性降低
  2. 在生理 pH 環境下呈現非離子型態,形成高親電性 aziridine 離子
  3. 唯有下圖中的 R 基可以做改變
  4. 如果 R 基為脂肪鏈取代,會增強氮的親核性質,(脂肪鍊電負度低,不太會吸引氮上電子密度),加速 aziridine 離子形成
  5. 如果 R 基為芳香取代,會減慢分子內親核攻擊速度(芳香族因共振,也不太會吸引氮上電子密度),因此可以口服、減緩副作用嚴重性和提供足夠時間去選擇癌細胞(與正常細胞)
    氮芥的通式

作用機轉[编辑]

  1. 第一種路徑:DNA中的親核性官能基與氮介類藥物反應,生成複合物,如下圖
    氮芥類藥物第一條作用路徑
  2. 第二種路徑:透過分子内缩合(脱去Cl)形成 Aziridine 離子,Aziridine 離子随即作為親電試劑被 DNA鹼基的親核性機團(通常是鳥嘌呤的7號位氮)原子攻擊,產生雙分子親核取代反應
    1. 2-1 路徑:然后,另一端發生同樣的反應,在 DNA 雙鏈間形成交聯
    2. 2-2路徑:另一端發生同樣的反應,但是是與蛋白質中的親核性官能基反應
    3. 2-3路徑:與單一鳥嘌呤形成的複合物,互變成另一構形,此構形,會與胸腺嘧啶做鹼基互對,導致 DNA 序列錯誤
      氮芥類藥物第2-1,2-2,2-3條作用路徑
    4. 2-4路徑:與單一鳥嘌呤形成的複合物,與水反應,使得嘌呤水解,導致 DNA 鏈斷裂,如下圖
      氮芥類藥物第2-4條作用路徑
    5. 2-5路徑:與單一鳥嘌呤形成的複合物,分子內反應使嘌呤脫去,接著再分子內反應,使五碳糖開環,然後脫磷酸,導致 DNA 鏈斷裂,如下圖
      氮芥類藥物第2-5條作用路徑

化學不穩定性[编辑]

在水溶液中會與水分子反應而生成無活性產物,所以要配置成偏酸的緩衝溶液,以增進其在水溶液中的穩定性

Mecholethamine instability.svg

副作用[编辑]

起因於與在酵素或是膜結合受體上具有豐富電子之 SH, OH, NH 官能基的氨基酸,或是與體液反應

各藥介紹與發展[编辑]