药物化学/抗癌药/Nitrogen mustard and Aziridine-mediated alkylation

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化学[编辑]

  1. 两个氯离子透过诱导作用大幅降低胺基的碱性:氯的电负度大,可将氮上电子密度拉向氯原子,氮上电子难以攻击别的化合物,因此碱性降低
  2. 在生理 pH 环境下呈现非离子型态,形成高亲电性 aziridine 离子
  3. 唯有下图中的 R 基可以做改变
  4. 如果 R 基为脂肪链取代,会增强氮的亲核性质,(脂肪链电负度低,不太会吸引氮上电子密度),加速 aziridine 离子形成
  5. 如果 R 基为芳香取代,会减慢分子内亲核攻击速度(芳香族因共振,也不太会吸引氮上电子密度),因此可以口服、减缓副作用严重性和提供足够时间去选择癌细胞(与正常细胞)
    氮芥的通式
    氮芥的通式

作用机转[编辑]

  1. 第一种路径:DNA中的亲核性官能基与氮介类药物反应,生成复合物,如下图
    氮芥类药物第一条作用路径
    氮芥类药物第一条作用路径
  2. 第二种路径:透过分子内缩合(脱去Cl)形成 Aziridine 离子,Aziridine 离子随即作为亲电试剂被 DNA碱基的亲核性机团(通常是鸟嘌呤的7号位氮)原子攻击,产生双分子亲核取代反应
    1. 2-1 路径:然后,另一端发生同样的反应,在 DNA 双链间形成交联
    2. 2-2路径:另一端发生同样的反应,但是是与蛋白质中的亲核性官能基反应
    3. 2-3路径:与单一鸟嘌呤形成的复合物,互变成另一构形,此构形,会与胸腺嘧啶做碱基互对,导致 DNA 序列错误
      氮芥类药物第2-1,2-2,2-3条作用路径
      氮芥类药物第2-1,2-2,2-3条作用路径
    4. 2-4路径:与单一鸟嘌呤形成的复合物,与水反应,使得嘌呤水解,导致 DNA 链断裂,如下图
      氮芥类药物第2-4条作用路径
    5. 2-5路径:与单一鸟嘌呤形成的复合物,分子内反应使嘌呤脱去,接着再分子内反应,使五碳糖开环,然后脱磷酸,导致 DNA 链断裂,如下图
      氮芥类药物第2-5条作用路径
      氮芥类药物第2-5条作用路径

化学不稳定性[编辑]

在水溶液中会与水分子反应而生成无活性产物,所以要配置成偏酸的缓冲溶液,以增进其在水溶液中的稳定性

Mecholethamine instability.svg

副作用[编辑]

起因于与在酵素或是膜结合受体上具有丰富电子之 SH, OH, NH 官能基的氨基酸,或是与体液反应

各药介绍与发展[编辑]