藥物化學/抗癌藥/Nitrogen mustard and Aziridine-mediated alkylation
外观
化學
[编辑]- 兩個氯離子透過誘導作用大幅降低胺基的鹼性:氯的電負度大,可將氮上電子密度拉向氯原子,氮上電子難以攻擊別的化合物,因此鹼性降低
- 在生理 pH 環境下呈現非離子型態,形成高親電性 aziridine 離子
- 唯有下圖中的 R 基可以做改變
- 如果 R 基為脂肪鏈取代,會增強氮的親核性質,(脂肪鍊電負度低,不太會吸引氮上電子密度),加速 aziridine 離子形成
- 如果 R 基為芳香取代,會減慢分子內親核攻擊速度(芳香族因共振,也不太會吸引氮上電子密度),因此可以口服、減緩副作用嚴重性和提供足夠時間去選擇癌細胞(與正常細胞)
氮芥的通式
作用機轉
[编辑]- 第一種路徑:DNA中的親核性官能基與氮介類藥物反應,生成複合物,如下圖
氮芥類藥物第一條作用路徑 - 第二種路徑:透過分子内缩合(脱去Cl)形成 Aziridine 離子,Aziridine 離子随即作為親電試劑被 DNA鹼基的親核性機團(通常是鳥嘌呤的7號位氮)原子攻擊,產生雙分子親核取代反應
化學不穩定性
[编辑]在水溶液中會與水分子反應而生成無活性產物,所以要配置成偏酸的緩衝溶液,以增進其在水溶液中的穩定性

副作用
[编辑]起因於與在酵素或是膜結合受體上具有豐富電子之 SH, OH, NH 官能基的氨基酸,或是與體液反應
各藥介紹與發展
[编辑]- Mechlorethamine
- Melphalan (Alkeran)
- Chlorambucil (Leukeran)
- Bendamustine
- Cyclophosphamide (Cytoxan)
- Ifosfamide(Ifex)
- Thiotepa(Thioplex)
- Melflufen(Melphalan flufenamide)